長(zhǎng)鏈非編碼RNA CASC15與腫瘤的研究進(jìn)展＊

莫幫前，王永峰，劉德明，，馬旭輝，周博濤，蔡 輝△

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

癌癥的檢測(cè)和治療有了很大的進(jìn)步，然而大多數(shù)癌癥的五年生存率仍然相對(duì)較低[1]。癌癥嚴(yán)重威脅著人類的健康。通常，大多數(shù)癌癥最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)[2-3]。然而，轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制仍不清楚。鑒于這種情況，尋找新的預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記物進(jìn)行靶向治療，預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后已成為癌癥研究的關(guān)鍵問(wèn)題。一些lncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有特異性的表達(dá)，有可能成為診斷和監(jiān)測(cè)腫瘤的生物標(biāo)志物[4]。

1 長(zhǎng)鏈非編碼概述及l(fā)ncRNA CASC15簡(jiǎn)介

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long Noncoding RNA，lncRNA）是轉(zhuǎn)錄的RNA分子，其長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，缺乏有意義的開放閱讀框架[5]。在很多疾病中，lncRNA有很多重要的功能，包括表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[6]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，某些lncRNAs在不同類型的癌癥中存在著異常調(diào)控。長(zhǎng)鏈非編碼RNA癌癥易感性15（lncRNA CASC15）是染色體6p22.3中一個(gè)長(zhǎng)的異源性非編碼RNA位點(diǎn)。最近的研究表明在多種腫瘤，例如胃癌[7-8]、宮頸癌[9-11]、非小細(xì)胞肺癌[12-14]、肝癌[15-17]、膀胱癌[18]、舌鱗狀細(xì)胞癌[19-20]、卵巢癌[21-22]、結(jié)直腸癌[23-24]、神經(jīng)母細(xì)胞瘤[25]、乳腺癌[26]、前列腺癌[27]、鼻咽癌[28]、黑色素瘤[29-30]等中表達(dá)異常，而且CASC15的表達(dá)水平與特定的臨床特征有關(guān)，例如腫瘤大小、分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病因、TNM分期，總生存時(shí)間和耐藥性。

2 CASC15與腫瘤

2.1 CASC15與胃癌

胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[31]。Yao等[8]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在胃癌組織中的表達(dá)明顯增高，且與患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤大小，TMN分期呈正相關(guān)。Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在胃癌組織和細(xì)胞中高度表達(dá)，過(guò)表達(dá)CASC15可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡。CASC15可通過(guò)影響EMT的進(jìn)展而影響細(xì)胞的遷移和侵襲能力，通過(guò)與EZH2和WDR5相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)的CDKN1A，參與了胃癌的致瘤作用。CASC15的敲除引發(fā)了ZEB1在細(xì)胞質(zhì)中的沉默，CASC15 與miR-33a-5p 的 競(jìng) 爭(zhēng) 性 結(jié)合 有 關(guān)。CASC15可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，有望成為預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的分子標(biāo)志物，成為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 CASC15與宮頸癌

宮頸癌是第四個(gè)女性最常見(jiàn)的癌癥[32]。Shan等[9]證實(shí)宮頸癌組織中CASC15的表達(dá)高于鄰近的正常組織，其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和FIGO分期，不良預(yù)后相關(guān)。敲低CASC15，可通過(guò)上調(diào)E-鈣粘蛋白和下調(diào)N-鈣粘蛋白的表達(dá)來(lái)抑制宮頸癌的細(xì)胞侵襲能力和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）信號(hào)通路。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)癌組織中CASC15的表達(dá)明顯高于癌旁的正常組織，CASC15可通過(guò)靶向miR-101-3p促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。因此，以上研究認(rèn)為CASC15可能是宮頸癌診療中的潛在生物標(biāo)志物。

2.3 CASC15與肝細(xì)胞癌

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，是全球惡性腫瘤新發(fā)病例第七位[33]。He等[15]研究表明，CASC15在肝細(xì)胞癌組織中過(guò)表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。CASC15表達(dá)下調(diào)時(shí)，凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2/Bax增加，激活內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，裂解caspase-3和PARP；同時(shí)，上皮標(biāo)記蛋白（E-cadherin）表達(dá)增加，間質(zhì)標(biāo)記蛋白（N-cadherin）表達(dá)減少，從而抑制了細(xì)胞遷移和侵襲能力。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中，通過(guò)miR-33a-5p上調(diào)TWIST1基因的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，降低E-cadherin蛋白水平來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的EMT。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌中，CASC15可能激活Wnt/β-catenin通路通過(guò)增強(qiáng)SOX4的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。總之，CASC15在肝細(xì)胞癌中表達(dá)并能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，可能是肝細(xì)胞癌潛在的治療靶點(diǎn)及預(yù)測(cè)預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.4 CASC15與肺癌

由于非小細(xì)胞肺癌的高轉(zhuǎn)移率，其五年生存率仍然很低[34]。Yu等[12]的研究中，CASC15在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)明顯上調(diào)，CASC15通過(guò)miR-130b-3p促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。Bai等[13]發(fā)現(xiàn)在肺癌組織和細(xì)胞中，CASC15 表達(dá)上調(diào)，CASC15通過(guò)miR-766-5p/KLK12軸促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。因此，以上研究認(rèn)為CASC15可能是肺癌診療中的潛在生物標(biāo)志物。

2.5 CASC15與舌鱗癌

舌鱗狀細(xì)胞癌是口腔最常見(jiàn)的惡性腫瘤。Wu等[19]發(fā)現(xiàn)舌鱗癌組織中的CASC15上調(diào)，與患者的生存相關(guān)，CASC15可能下調(diào)miR-124抑制舌鱗癌細(xì)胞遷移和侵襲。Zuo等[20]發(fā)現(xiàn)舌鱗癌細(xì)胞中CASC15的表達(dá)升高，通過(guò)靶向抑制了miR-33a-5p，上調(diào)ZEB1的表達(dá)，從而促進(jìn)了舌鱗癌細(xì)胞細(xì)胞的增殖，周期和遷移。但CASC15促進(jìn)舌鱗癌進(jìn)展的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

2.6 CASC15與卵巢癌

卵巢癌是全球三大婦科惡性腫瘤之一，其早期癥狀隱匿，缺乏有效的臨床篩查手段，病死率較高，預(yù)后較差。Li等[21]發(fā)現(xiàn)CASC15通過(guò)浸潤(rùn)miR-542-3p促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。Shi等[22]發(fā)現(xiàn)CASC15在卵巢癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)較低，與患者的TNM分期、分化、大小密切負(fù)相關(guān)，與總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期呈正相關(guān)。CASC15的過(guò)表達(dá)抑制了卵巢癌細(xì)胞的惡性化，包括增殖、集落形成、細(xì)胞周期、遷移和侵襲，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡；CASC15可通過(guò)調(diào)控CASC15/miR-221/ARID1A軸，在卵巢癌中發(fā)揮抑癌作用。因此，以上研究認(rèn)為CASC15可能是卵巢癌診療中的潛在生物標(biāo)志物。

2.7 CASC15與結(jié)直腸癌

近年來(lái)，結(jié)直腸癌死亡率仍呈上升趨勢(shì)[33]。腫瘤轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。Jing等[23]發(fā)現(xiàn)CASC15在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)與臨床腫瘤轉(zhuǎn)移階段和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。結(jié)果表明，CASC15 可 以 抑 制miR4310 促 進(jìn) 了LGR5 的 表 達(dá)；CASC15通過(guò)以miR4310/LGR5依賴性方式激活Wnt/β-Catenin信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。Gao等[24]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在抗奧沙利鉑的結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞中上調(diào)，CASC15表達(dá)水平高的患者預(yù)后較差。CASC15沉默通過(guò)調(diào)節(jié)miR-145/ABCC1軸克服了CRC的奧沙利鉑耐藥性，為結(jié)直腸癌化學(xué)耐藥性提供了潛在的治療靶點(diǎn)。綜上，CASC15可促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，可能是結(jié)直腸癌檢測(cè)及判斷預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

2.8 CASC15與黑素瘤

Yin等[29]發(fā)現(xiàn)CASC15在黑色素瘤組織中表達(dá)上調(diào)，并與病理晚期相關(guān)。CASC15通過(guò)募集EZH2并隨后提高PDCD4啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3水平來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)PDCD4表達(dá)，促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。Sheng和Wei[30]的研究表明CASC15通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，抑制CASC15可通過(guò)下調(diào)Survivin和Bcl-2以及上調(diào)Bax來(lái)降低黑素瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。綜上，CASC15可促進(jìn)結(jié)黑素瘤發(fā)生發(fā)展，可能是黑素瘤潛在生物標(biāo)志物。

2.9 CASC15與其他的腫瘤

Yu等[18]報(bào)道CASC15在體外下調(diào)了膀胱癌中miR-130b-3p的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞的遷移和侵襲。Yu等[26]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在乳腺癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，CASC15的敲除抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和腫瘤生長(zhǎng)，KLF5/CASC15/miR-153-3p/KLF5正反饋環(huán)加速乳腺癌惡性行為和腫瘤發(fā)生。Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌組織和細(xì)胞中，CASC15表達(dá)水平明顯升高，CASC15通過(guò)吸附miR-200a-3p增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。Xue和Cao[28]研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中CASC15 的表達(dá)明顯高于癌旁組織，CASC15在體內(nèi)外通過(guò)浸潤(rùn)miR-101-3p增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

3 CASC15在各種癌癥中的功能特征

CASC15充當(dāng)致癌或者抑癌基因并調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)功能，包括細(xì)胞增殖，遷移，侵襲，凋亡和周期。此外，CASC15充當(dāng)ceRNA來(lái)調(diào)節(jié)表達(dá)miRNA的表達(dá)并影響其表達(dá)下游基因或調(diào)控特異性經(jīng)典信號(hào)通路（見(jiàn)表1）。一種lncRNA可以調(diào)控?cái)?shù)十或數(shù)百種不同的miRNAs和靶信號(hào)分子。同時(shí)，由于腫瘤進(jìn)展和腫瘤發(fā)生的復(fù)雜過(guò)程，不同的miRNAs和靶信號(hào)分子在不同的腫瘤中發(fā)揮不同的作用。因此，由于不同類型癌癥的性質(zhì)不同，CASC15可以重新激活不同的miRNAs和靶向信號(hào)分子。

表1 lncRNA CASC15在癌癥中的潛在靶點(diǎn)和通路

4 結(jié)論與展望

越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，lncRNA表達(dá)異常可能以一種促癌或抑癌的方式調(diào)控腫瘤進(jìn)展和發(fā)生。lncRNA作為腫瘤標(biāo)志物在癌癥診斷和預(yù)后中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。lncRNA CASC15在多種惡性腫瘤中特異性的表達(dá)，具有促癌作用，在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色。CASC15作為新發(fā)現(xiàn)的一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，隨著不斷深入研究，其與腫瘤的關(guān)系將逐漸被揭示。目前有關(guān)lncRNA CASC15與腫瘤的關(guān)系大部分研究集中于調(diào)控基因表達(dá)水平，少量進(jìn)行體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)。其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，需要在腫瘤中進(jìn)一步研究它的具體作用，及其異常表達(dá)的原因。研究lncRNA CASC15與下游靶基因的關(guān)聯(lián)及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等分子機(jī)制，以期成為腫瘤潛在的早期診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物及治療的靶點(diǎn)。