訶子不同溫度炮制品的化學成分含量變化及抗潰瘍性結腸炎作用比較

安悅言 鞠成國 張強 郝季 陳九妹 王巍

中圖分類號 R283;R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）03-0332-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.13

摘 要 目的 研究訶子不同溫度炮制品的化學成分含量變化，并比較其抗潰瘍性結腸炎（UC）的效果。方法 采用砂燙法制備不同溫度（160、180、200、220、240、260、280、300 ℃）訶子炮制品。采用高效液相色譜法檢測訶子生品和不同溫度炮制品中沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸、鞣花酸的含量。將小鼠分為空白組、模型組、美沙拉嗪腸溶片組（陽性對照，0.4 g/kg）和訶子生品及不同溫度炮制品組（訶子各組給藥劑量均為1.3 g/kg），每組10只。除空白組外，其余各組小鼠均從肛門一次性注入6%乙酸0.1 mL，以復制UC模型。造模成功后，空白組和模型組小鼠灌胃水，其余各組小鼠均灌胃相應藥液，給藥體積均為20 mL/kg，每天1次，連續? ? ?7 d。觀察各組小鼠一般體征并記錄體質量，檢測其結直腸長度、結直腸指數及血清中炎癥相關指標[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細胞介素10（IL-10）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]的水平，觀察結直腸病理形態學變化，并進行藥效綜合評分。結果 隨著炮制溫度的升高，訶子中訶黎勒酸、訶子酸含量逐漸降低，沒食子酸含量先增加再降低，鞣花酸含量逐漸增加。與模型組比較，訶子生品和不同溫度炮制品組小鼠一般體征、體質量、結直腸長度、結直腸指數及炎癥相關指標水平大部分均顯著改善（P<0.05或P<0.01），結直腸組織腺體隱窩結構被修復，炎癥細胞浸潤減少，且在260 ℃條件下制得的炮制品的藥效綜合評分最高。結論 訶子經不同溫度炮制后化學成分含量變化顯著，且抗UC的效果存在差異，其中在260 ℃條件下制得的炮制品效果最優。

關鍵詞 訶子;炮制溫度;潰瘍性結腸炎;沒食子酸;訶黎勒酸;訶子酸;鞣花酸

Content changes of chemical constituents and comparison of the anti-ulcerative colitis effect of processed products of Terminalia chebula at different temperatures

AN Yueyan，JU Chengguo，ZHANG Qiang，HAO Ji，CHEN Jiumei，WANG Wei（College of Pharmacy， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Dalian 116600， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To study the content changes of chemical constituents of processed products of? Terminalia chebula at different temperatures， and to compare its anti-ulcerative colitis effect. METHODS Processed products of T. chebula at different temperatures （160， 180， 200， 220， 240， 260， 280， 300 ℃） were prepared by sand scalding technology. HPLC method was adopted to determine the contents of gallic acid， chebulagic acid， chebulinic acid and ellagic acid in crude drug and processed products of T. chebula at different temperatures. The mice were divided into blank group， model group， Mesalazin enteric-coated tablets group （positive control， 0.4 g/kg）， crude drug and processed products groups of T. chebula at different temperatures （1.3? ? ? g/kg）， with 10 mice in each group. Except for blank group， other groups were given 6% acetic acid 0.1 mL via anus to induce ulcerative colitis model. After modeling， blank group and model group were given water intragastrically， and other groups were given relevant drug intragastrically， 20 mL/kg， once a day， for consecutive 7 days. The general physical signs of mice in each group were observed and the body weight was recorded. The colorectal length and index， serum levels of related inflammation indexes [superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MDA）， interleukin-10 （IL-10）， IL-1β， tumor necrosis factor α （TNF-α）] were detected. The pathomorphological changes of colon and rectum were observed， and the comprehensive score of pharmacodynamics was performed. RESULTS With the increase of processing temperature， the contents of chebulagic acid and chebulinic acid decreased gradually， the content of gallic acid increased first and then decreased， and the content of ellagic acid increased. Compared with model group， the general physical signs， body weight， colorectal length， colorectal index and related inflammation indexes were all improved significantly in crude drug and processed products groups of T. chebula at different temperatures （P<0.05 or P<0.01）. The glandular recess structure of colorectal tissue was repaired， the infiltration of inflammatory cells was reduced， and the comprehensive score of efficacy of processed products prepared at 260 ℃ was the highest. CONCLUSIONS The contents of chemical components in T. chebula processed at different temperatures change significantly and their anti-ulcerative colitis effects are different. The processed products of T. chebula prepared at 260 ℃ show the best anti-ulcerative colitis effect.

KEYWORDS? ?Terminalia chebula; processing temperature; ulcerative colitis; gallic acid; chebulagic acid; chebulinic acid; ellagic acid

訶子為使君子科植物訶子Terminalia chebula Retz.或絨毛訶子T. chebula Retz. var. tomentella Kurt.的干燥成熟果實，收載于2020年版《中國藥典》（一部），具有澀腸止瀉、斂肺利咽的功效[1]。《本經逢原》中記載“訶子，苦澀降斂，生用清金止嗽，煨熟固腸止瀉……”[2]。訶子煨后藥性緩和，斂澀之性增強，可用于治療久瀉、久痢，即中醫的“腸澼”[3-4]，與現代臨床的潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）相對應。UC是一種復發性較強的慢性消化道疾病，西醫治療UC的藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、微生物制劑以及生物制劑等，這些藥物均具有起效迅速、近期臨床緩解率高等優點，但長期服用則具有較大副作用，且藥效不穩定，可對患者機體造成負面影響[5]。中醫藥將辨證與辨病相結合來治療UC，具有療效確切、不良反應少等優點[6]。有研究表明，中醫藥臨床治療UC的方藥中，訶子的使用頻率較高[7];也有研究證明，單味訶子對UC有一定治療作用[8];但對于訶子抗UC的有效成分未見相關報道。相關研究發現，鞣質是訶子的主要成分，其含量約23.6%～37.4%，其中，沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸、鞣花酸是鞣質中含量較高的幾種成分[9-10]。因此，本實驗采用砂燙法煨制訶子，制備不同溫度的炮制品，并采用高效液相色譜法測定其中沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸和鞣花酸的含量，然后通過UC模型小鼠實驗比較訶子不同溫度炮制品的抗UC效果，以期為臨床治療UC提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有1100型高效液相色譜系統（美國Agilent公司）、FA1004B型分析天平（上海精密科學儀器有限公司）、Multiskan MK3型酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）、Fresco型臺式高速冷凍離心機（德國Heraeus公司）。

1.2 主要藥品與試劑

訶子藥材購自河北安國藥材市場，產地為云南，經遼寧中醫藥大學藥學院翟延君教授鑒定為使君子科植物訶子T. chebula Retz.的干燥成熟果實。美沙拉嗪腸溶片（批號20200901，規格0.25 g）購自黑龍江天宏藥業股份有限公司;超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒、丙二醛（malondialdehyde，MDA）ELISA試劑盒、白細胞介素10（interleukin 10，IL-10）ELISA試劑盒、IL-1β ELISA試劑盒、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）ELISA試劑盒均購自上海科興生物科技有限公司（批號分別為F2389-A、F9261-A、F2176-A、F2040-A、F2132-A）;沒食子酸、鞣花酸的對照品均購自成都曼思特生物科技有限公司（純度均大于98%，批號分別為MUST-13040103、MUST- 14031010）;訶黎勒酸、訶子酸的對照品均購自成都普瑞法科技開發有限公司（純度均大于98%，批號分別為PRF8112302、PRF8071201）;甲醇、磷酸為色譜純，乙酸、甲醛為分析純，水為超純水。

1.3 動物

本研究所用動物為SPF級昆明小鼠，共120只，雌雄各半，體質量為（20±2） g，購自遼寧長生生物技術有限公司，動物生產許可證號為SCXK（遼）2020-0001。小鼠飼養于溫度（23±2） ℃、相對濕度（55±10）%的動物房內，每12 h晝夜交替，期間自由進食、飲水，適應性飼養1周后進行后續實驗。

2 方法與結果

2.1 訶子不同溫度炮制品的制備

取訶子全果8份，每份100 g，置于加滿凈河砂的炒鍋中，分別于160、180、200、220、240、260、280、300 ℃條件下翻埋6 min，取出放涼，即得。

2.2 供試品溶液的制備

取訶子生品及“2.1”項下所制訶子炮制品，去核，留果肉，粉碎，過65目篩。精密稱取上述藥材粉末0.1 g，加入70%甲醇溶液50 mL，精密稱定質量，超聲（功率250 W，頻率40 kHz）提取20 min;放冷，以70%甲醇溶液補足損失質量，搖勻，濾過;取續濾液2 mL定容至10 mL量瓶中，再經0.22 ?m微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

2.3 對照品溶液的制備

分別精密稱取沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸、鞣花酸的對照品適量，置于10 mL量瓶中，加入甲醇定容，制成上述4種成分質量濃度分別為0.222 5、0.418 0、0.463 0、0.177 5 mg/mL的單一對照品溶液。取上述各單一對照品溶液適量，加甲醇稀釋，制成上述4種成分質量濃度分別為0.011 1、0.135 9、0.150 5、0.037 2 mg/mL的混合對照品溶液。

2.4 色譜條件

色譜柱為Dikma Platisil（250 mm×4.6 mm，5 ?m）;流動相為0.1%磷酸溶液（A）-甲醇（B）（梯度洗脫：0～5 min，5%B→10%B;5～10 min，10%B→12%B;10～15 min，12%B→20%B;15～25 min，20%B;25～27 min，20%B→32%B;27～35 min，32%B;35～37 min，32%B→35%B;37～42 min，35%B;42～45 min，35%B→42%B;45～55 min，42%B;55～57 min，42%B→45%B;57～62 min，45%B;62～70 min，45%B→100%B）;進樣量為10 μL;流速為1 mL/min;柱溫為25 ℃;檢測波長為270 nm。

2.5 方法學考察

2.5.1 專屬性試驗 取“2.2”項下供試品溶液（以訶子生品制備）、“2.3”項下混合對照品溶液和空白溶液（70%甲醇），按“2.4”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果顯示，對照品溶液與供試品溶液色譜圖中各待測成分的色譜峰與相鄰峰分離良好，詳見圖1。

2.5.2 線性關系考察 取“2.3”項下混合對照品溶液適量，以甲醇溶解并逐級稀釋，使得沒食子酸的質量濃度分別為11.13、5.56、2.78、1.39、0.70、0.35 μg/mL，訶黎勒酸的質量濃度分別為135.85、67.93、33.96、16.98、8.49、4.25 μg/mL，訶子酸的質量濃度分別為150.48、75.24、37.62、18.81、9.40、4.70 μg/mL，鞣花酸的質量濃度分別為37.22、18.61、9.30、4.65、2.33、1.16 μg/mL;按“2.4”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。以質量濃度（x）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標，計算回歸方程。結果顯示，上述各成分在各自檢測質量濃度范圍內線性關系良好，詳見表1。

2.5.3 精密度試驗 取訶子生品，按“2.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.4”項下色譜條件連續進樣6次，計算得沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸、鞣花酸峰面積的RSD分別為1.54%、1.39%、1.06%、0.92%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.5.4 穩定性試驗 取訶子生品，按“2.2”項下方法制備供試品溶液，于室溫放置0、2、4、8、12、24 h后，再按“2.4”項下色譜條件進樣分析，計算得沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸、鞣花酸峰面積的RSD分別為1.06%、0.81%、1.31%、1.39%（n=6），表明供試品溶液在室溫放置24 h內穩定性良好。

2.5.5 重復性試驗 取訶子生品6份，按“2.2”項下方法平行制備6份供試品溶液，再按“2.4”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積并根據標準曲線計算樣品中各成分的含量。結果顯示，沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸、鞣花酸的含量分別為3.12、144.10、104.30、12.55 mg/g，RSD分別為1.11%、0.84%、1.10%、1.31%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.5.6 加樣回收率試驗 分別精密稱取6份已知沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸和鞣花酸含量的訶子生品0.05 g，加入相當于樣品中各成分含量100%的對照品，再按“2.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.4”項下色譜條件進樣分析，計算加樣回收率，結果見表2。

2.6 含量測定

取“2.2”項下供試品溶液，按“2.4”項下色譜條件進樣分析，并根據標準曲線計算沒食子酸、訶黎勒酸、訶子酸和鞣花酸的含量，平行測定2次，結果見表3。

2.7 藥效實驗

2.7.1 分組、造模與給藥 將小鼠按隨機對照原則分為空白組、模型組、美沙拉嗪腸溶片組（陽性對照，0.4 g/kg，劑量根據臨床等效劑量換算而得）和訶子生品及不同溫度炮制品組[訶子各組給藥劑量均為1.3 g/kg，根據2020年版《中國藥典》（一部）中訶子最大服用劑量與小鼠體表系數換算而得]，每組10只。模型組和訶子各組小鼠均參考文獻[11]方法建立UC模型，具體方法如下：小鼠禁食不禁水24 h后，腹腔注射20%烏拉坦麻醉后，將16號鈍化針頭抹上甘油，緩緩插入肛門3～4 cm處，一次性注入6%乙酸0.1 mL;捏住肛門計時20 s后，同法注入生理鹽水2 mL進行沖洗，然后將小鼠放回鼠籠，待其靜躺至清醒。空白組小鼠肛門注入等量生理鹽水，其余操作同上。以小鼠毛色晦暗、腹瀉及聚堆現象明顯、糞便隱血檢測示陽性為標準判定造模成功[12]。造模成功后，空白組和模型組小鼠灌胃水，其余各組小鼠均灌胃相應藥液，給藥體積均為20 mL/kg，每天1次，連續7 d。

2.7.2 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，數據以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。檢驗水準α=0.05。

2.7.3 一般體征觀察 每日觀察各組小鼠一般體征并記錄體質量的變化，計算實驗7 d后的體質量相對率（體質量相對率=小鼠當日體質量/小鼠實驗第1天體質量×100%）;收集各組小鼠每日糞便進行隱血檢測[12]：將糞便放在培養皿上，滴加鄰聯甲苯胺溶液2～3滴，再滴加3%過氧化氫2～3滴，立即觀察顯色結果，并根據表4中的糞便隱血檢測結果判斷標準進行判斷。結果顯示，各組小鼠實驗前一般體征及體質量無顯著差異，糞便隱血檢測均為陰性。實驗7 d后，與空白組比較，模型組小鼠體質量顯著降低（P<0.01），糞便隱血檢測結果為陽性，且隱血評分顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，訶子各組小鼠體質量均顯著升高（P<0.01），糞便隱血檢測結果為陽性，但隱血評分均顯著降低（P<0.01），詳見表5。

2.7.4 結直腸長度及結直腸指數檢測 末次給藥后，各組小鼠禁食不禁水24 h，摘眼球取血，血樣以3 000 r/min離心10 min，吸取上清液，備用。小鼠取血后，迅速脫頸處死，剖開腹腔，剝離肛門到盲腸段組織（即結直腸），用生理鹽水沖洗掉血污，用吸水紙吸干生理鹽水后，測量每只小鼠結直腸長度，并稱定質量，計算結直腸指數（結直腸指數=結直腸質量/小鼠體質量）[13]。結果顯示，與空白組比較，模型組小鼠結直腸長度顯著縮短、結直腸指數顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，訶子各組小鼠結直腸長度顯著增加、結直腸指數顯著降低（P<0.01），詳見表6。

2.7.5 結直腸組織病理形態學觀察 結直腸長度及質量測定完畢后，迅速剪取結直腸組織進行切片和蘇木素-伊紅染色，然后采用顯微鏡觀察該組織的病理形態學改變。結果顯示，模型組小鼠結直腸組織可見少量紅細胞，固有層腺體隱窩結構損傷嚴重，并有大量炎癥細胞浸潤;與模型組比較，訶子各組小鼠結直腸組織腺體隱窩結構被修復，炎癥細胞浸潤減少，詳見圖2。

2.7.6 小鼠血清中炎癥細胞因子水平檢測 取“2.7.4”項下各組小鼠的血清適量，按ELISA法檢測血清中SOD、MDA、IL-10、IL-1β、TNF-α水平。結果顯示，與空白組比較，模型組小鼠血清中SOD、IL-10水平均顯著降低（P<0.01），MDA、IL-1β、TNF-α水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型組比較，訶子各組小鼠血清中上述指標水平大部分顯著逆轉（P<0.05或P<0.01），詳見表7。

2.7.7 藥效綜合評分計算 為進一步明確訶子生品及不同溫度炮制品與其抗UC作用的關系，筆者參考文獻[14-15]方法，以各組小鼠體質量相對率、糞便隱血評分、結直腸長度、結直腸指數進行疾病活動指數（disease activity index，DAI）評分，以各細胞因子進行炎癥評分，再將DAI評分和炎癥評分結合，得出藥效綜合評分。DAI評分、炎癥評分和藥效綜合評分的計算方法如下：

其中，i為待計算組，M為模型組，MAX為各組指標對應的最大值。結果顯示，訶子生品及不同溫度炮制品均具有不同程度的抗UC作用，且隨著炮制溫度升高，抗UC效果逐漸增強。其中，在260 ℃條件下制得的訶子炮制品藥效綜合評分最高，表明其具有最優抗UC效果;當炮制溫度達280 ℃以上時，所制訶子炮制品的藥效逐漸減弱，可能是其化學成分發生了碳化。結果見表8。

訶子現代炮制方法主要有炒法、麩煨法、砂燙法。炒法與麩煨法一般控制溫度在130～150 ℃，若溫度過高輔料將發生碳化;砂燙法一般控制溫度在150～200 ℃，由于河砂性質穩定，根據需要可以加熱至更高溫度，甚至可達300 ℃。訶子古法炮制常用“面裹煻灰中煨之，令面黃熟去核”“濕紙裹煨，紙干即剝去核”等[16]，其操作是用面或濕紙裹住訶子后置于煻灰中煨制。單炒法雖然能以武火達到200 ℃，但由于訶子為果實類藥材，形狀為類圓形，高溫單炒容易受熱不均出現焦斑;砂燙法可通過河砂包埋傳遞熱量，使果實受熱均勻，這與古代“煻灰火煨”的炮制方法最為接近。

本研究結果顯示，訶子炮制過程中訶黎勒酸含量隨著溫度的升高而逐漸降低;訶子酸含量亦隨溫度的升高而降低，且當溫度超過240 ℃時顯著降低，在280 ℃時則檢測不到;沒食子酸含量隨溫度升高呈現先增加再降低的趨勢，當溫度達到200 ℃后其含量約增加為原有含量的3倍，并且在200～260 ℃之間時含量變化不大，當溫度高于280 ℃后含量顯著降低;鞣花酸含量隨溫度升高持續增高，且當溫度到達240 ℃以后含量保持穩定，但當溫度到達280 ℃時，由于碳化嚴重，含量開始降低。由此可見，溫度的變化對訶子化學成分具有重要影響。

目前，UC發病機制尚不明確，炎癥細胞因子表達失衡被認為是誘發UC的重要因素，可介導結腸黏膜的病理性損傷[17-18]。如TNF-α、IL-10可通過激活局部黏膜相關免疫組織，使腸道免疫和耐受之間的平衡遭到破壞、微生物免疫調控失常，最終導致腸道產生慢性炎癥[17]。SOD與MDA為氧化應激指標，SOD可以清除自由基以減少自由基反應;而MDA為機體內自由基脂質過氧化產物，具有細胞毒性[12]。SOD水平降低或MDA水平升高會激活體內氧自由基，氧自由基使腸黏膜受損，導致腸道腺體上皮炎癥損傷加重[19]。IL-1和TNF-α等促炎細胞因子是公認能介導UC發病的細胞因子[18]。本研究結果顯示，與空白組比較，模型組小鼠體質量和血清中SOD、IL-10水平均顯著降低（P<0.01），MDA、IL-1β、TNF-α水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01），糞便隱血檢測為陽性，且結直腸組織損傷嚴重，并有大量炎癥細胞浸潤。經訶子生品及其不同炮制品干預后，小鼠上述指標水平大部分均有所改善，且訶子在260 ℃條件下制得的炮制品藥效綜合評分最高，表明其在改善小鼠體征和各項指標方面效果最優。

綜上所述，訶子不同溫度炮制品中化學成分含量變化顯著，且抗UC效果存在差異，其中在260 ℃條件下制得的炮制品效果最優。后續本課題組將深入研究訶子抗UC的藥效物質基礎及作用機制。

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（收稿日期：2021-09-09 修回日期：2021-12-27）

（編輯：唐曉蓮）

基金項目：遼寧省科學技術計劃項目（No.2019-ZD-0951）

碩士研究生。研究方向：中藥分析。E-mail：852762698@qq.com

通信作者：副教授，碩士生導師，博士。研究方向：中藥質量評價及新藥開發。E-mail：ww_101737@126.com