新輔助化療后機器人胃癌根治術后并發癥的影響因素分析

黃 俊，崔 昊，曹 博，鄧 歡，宋立強，劉貴賓，陳潤開，陳 凜，衛 勃

(1.解放軍總醫院第一醫學中心普通外科醫學部，全軍普通外科研究所，北京，100853；2.南開大學醫學院)

胃癌是世界上發病率第5位的惡性腫瘤，死亡率高居惡性腫瘤第4位[1]。我國是胃癌發病人數最多的國家，且確診時大多數患者已發展為局部進展期[2]，根治性手術切除仍是進展期胃癌綜合治療最主要的方式。近年，有關新輔助化療對胃癌患者預后影響的研究不斷取得進展。MAGIC[3]、FNCLCC/FFCD[4]、FLOT[5]等多項大型臨床試驗研究結果指出，新輔助化療能有效降低腫瘤分期、消除腫瘤微轉移，改善患者預后；目前，新輔助化療已被各國學者廣泛接受，并被納入《日本胃癌指南》[6]與《CSCO中國胃癌指南》[7]，成為胃癌圍手術期治療中的重要一環。新輔助化療能降低腫瘤分期，使進展期胃癌患者獲得手術機會，并提高腫瘤的R0切除率[8]，但經過化療后，腫瘤組織因化療而發生纖維化改變，使解剖結構不清、間隙模糊、水腫、粘連，極大地增加了手術難度[9]。新輔助化療是否會增加胃癌根治術后并發癥，依舊是我們需要考慮的問題。既往多項研究表明，與傳統開腹手術相比，腹腔鏡手術由于術后康復快，并發癥少，且患者遠期生存相較傳統開腹手術并無明顯差異，已成為替代開腹手術治療早期胃癌的手術方式[10-13]。同時多項研究證實，新輔助化療后行腹腔鏡胃癌根治術是安全、可行的，不會增加術后嚴重并發癥與死亡率[14-16]。機器人胃癌根治術是微創手術的創新性應用，越來越多的臨床試驗報道了機器人手術治療胃癌的安全性[17-18]。與腹腔鏡手術相比，機器人手術具有明顯的技術優勢，包括高清的3D視角、儀器的高自由度、畫面的震顫過濾及更好的人體工程學設計[19]。腹腔鏡胃癌根治術由于操作活動受限，術者需更長的學習周期，相較而言，機器人胃癌根治術的學習周期會更短[20]。但機器人手術的準備時間、術中更換器械時間較長，導致機器人手術總體用時多于腹腔鏡手術。截至目前，關于機器人手術治療新輔助化療后胃癌的術后并發癥鮮有報道，因此我們開展本研究，以評估影響新輔助化療后機器人胃癌根治術的安全可靠性，總結影響術后并發癥的危險因素，以期為新輔助化療后機器人胃癌根治術的臨床應用作一參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用回顧性方法。病例納入標準：(1)術前胃鏡病理、超聲內鏡、腹部CT或PET-CT證實為胃癌；(2)術前經多學科討論評估可行新輔助化療；(3)術前未合并其他部位腫瘤；(4)患者條件適宜行機器人胃癌根治術。排除標準：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)術前合并嚴重基礎疾病，存在心、肝、腎等重要臟器障礙，美國麻醉醫師協會分級>Ⅲ級；(3)殘胃癌，有胃部手術史。按照上述納入與排除標準，將2012年11月至2020年10月解放軍第一醫學中心新輔助化療后行機器人胃癌根治術的89例患者納入本研究，其中男68例(76.4%)，女21例(23.6%)，平均(58.7±10.6)歲，體質指數(body mass index，BMI)平均(23.5±3.1)kg/m2，有腹部手術史13例(14.6%)，合并基礎疾病38例(42.7%)。新輔助化療≥5次19例(21.3%)，<5次70例(78.7%)，兩組化療后pTNM0～Ⅰ期患者比例分別為10.5%(2/19)與17.1%(12/70,χ2=0.494，P=0.482)。

1.2 新輔助化療方案與療效評估 89例接受新輔助化療的患者中，81例接受雙藥聯合的化療方案，8例接受三藥聯合的化療方案。新輔助化療方案均經過多學科討論評估化療療效并商定手術時間，根據實體瘤的療效評價標準1.1版[21],將新輔助化療療效評估為：完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展。

1.3 手術方法 依照《第五版日本胃癌診療指南》標準[6]，行全胃或次全胃切除聯合D2淋巴結清掃術[22-25]。消化道重建分別采用食管胃吻合(29例)、Roux-en-Y吻合(57例)、Billroth-Ⅱ吻合(2例)與Billroth-Ⅰ吻合(1例)。機器人手術操作參照《機器人胃癌手術專家共識(2015版)》標準進行[26]。

1.4 觀察指標與評價標準 觀察指標：(1)術后并發癥情況包括術后30 d內并發癥發生情況、嚴重程度分級。(2)影響新輔助化療后機器人胃癌根治術后并發癥發生的危險因素考慮：性別、年齡、BMI、美國麻醉醫師協會評分、合并癥、腹部手術史、術中出血、手術時間、淋巴結轉移數量、新輔助化療方案、新輔助化療次數、新輔助化療反應、新輔助化療后TNM分期、病理分型、切除范圍、腫瘤長徑、神經侵犯、血管侵犯。評價標準：術后并發癥按Clavien-Dindo并發癥系統進行分級。本研究中，術后30 d內并發癥定義為Clavien-Dindo分級≥2級的并發癥，如果患者存在1種以上并發癥，按最嚴重的并發癥記錄。并發癥分級≥Ⅲa級為嚴重并發癥。

1.5 隨訪 采用電話或門診方式進行術后隨訪，隨訪截至2021年10月。

2 結 果

2.1 術后并發癥發生情況 納入的89例患者中，26例(29.2%)于術后30 d內發生Clavien-Dindo分級≥Ⅱ級的術后并發癥。具體各并發癥所占比例見表1。其中8例(9.0%)出現嚴重并發癥(Clavien-Dindo分級≥Ⅲa級)，分別為吻合口漏3例、腹腔出血1例、呼吸功能障礙3例、因肺炎圍手術期死亡1例。

表1 術后30 d內并發癥及Clavien-Dindo分級[n(%)]

2.2 術后并發癥的危險因素分析 單因素logistic分析結果顯示，新輔助化療后行機器人胃癌根治術后 30 d內并發癥與腹部手術史、手術時間有關(P<0.05)，見表2。將單因素分析中P<0.2的指標納入多因素分析，結果顯示，腹部手術史、手術時間>280 min是新輔助化療行機器人胃癌根治術后30 d內發生并發癥的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 新輔助化療后行機器人胃癌根治術患者術后30 d并發癥影響因素的單因素分析[n(%)]

表3 新輔助化療后行機器人胃癌根治術患者術后30 d并發癥影響因素的多因素分析

2.3 術后遠期生存 本研究中89例患者的隨訪率為91.0%(81/89)，隨訪時間為2012年11月至2020年10月，中位隨訪時間46個月；3年總體生存率為57.3%，3年無病生存率為51.6%；術后有并發癥與無并發癥患者的3年總體生存率分別為52.4%與59.4%，兩組差異無統計學意義(P=0.355)；3年無病生存率分別為38.6%與57.4%，差異無統計學意義(P=0.400)，見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線的比較(A：總體生存曲線；B：無病生存曲線)

3 討 論

對于進展期胃癌，新輔助化療可有效降低胃癌分期，提高腫瘤的R0切除率，從而改善患者預后[3-5]。目前的研究表明，新輔助化療在圍手術期并未產生負面效果。新輔助化療不會增加術后嚴重并發癥發生率及術后死亡率，并且能有效延長胃癌患者的術后生存周期[27-28]。雖然關于機器人胃癌根治術的適應證仍存在爭議，但近年關于機器人胃癌根治術的相關研究表明，相較腹腔鏡手術，機器人胃癌根治術是安全、可行的，并且手術創傷更小，術后康復更快，且能在更短的時間內熟練掌握[29-30]。據我們所知，目前新輔助化療后行機器人胃癌根治術的研究較少，因此我們開展本研究，旨在探討新輔助化療后行機器人胃癌根治術后發生并發癥的危險因素，為探索接受新輔助化療行機器人胃癌根治術的術后危險因素提供新的證據。

本研究中術后并發癥發生率為29.2%，高于文獻報道(10.2%～19%)[30-32]。這可能因本研究是建立在患者均接受新輔助化療的基礎上。有研究顯示，術前行新輔助化療會使腹周組織水腫、纖維性顫動，導致正常組織脆弱、解剖間隙模糊等[8]，從而術后總體并發癥發生率增加；但對于術后嚴重并發癥的發生并無顯著影響[16]。既往多項研究發現，新輔助化療后行腹腔鏡胃癌根治術的術后并發癥發生率為26.1%～29.3%[33-35]，與本研究結果相似。此外，本研究中吻合口漏是新輔助化療后機器人胃癌根治術后的主要并發癥，這與相關研究[36-37]結果一致。這可以解釋為新輔助化療使吻合口周圍的血供發生改變，另一種可能的原因是胃癌根治術清掃淋巴結數量較多時，可能影響十二指腸殘端周圍的血管供應[38]。因此，術者在清除血管周圍淋巴結時，尤其全胃切除需清掃較多淋巴結時，應更加小心。

有腹部手術史的患者，存在嚴重的腹壁粘連，此時機器人胃癌根治術的第一個關鍵步驟是粘連松解。接受過開腹手術的患者較微創手術的患者粘連更嚴重[39]，這也預示手術時間會延長。機器人下進行腹壁粘連松解相對容易，但插入腹腔鏡時存在被腸與腹壁粘連阻擋的風險。嚴重的腹部粘連，會使解剖結構變得模糊不清，遮擋術者視野，增加了術中出血的風險。同時如果患者臍部有手術瘢痕，我們會選擇從其他位置插入機器人鏡頭，這表示鏡頭不能從可以獲得足夠手術暴露的位置進入腹腔，極大地增加了手術風險。這提示腹部手術史能增加機器人胃癌根治術后并發癥的發生率。

多因素logistic回歸分析發現的另一項機器人胃癌根治術后并發癥危險因素是較長的手術時間。本研究中，手術時間>280 min是新輔助化療后機器人胃癌根治術后并發癥的獨立危險因素(P<0.05)。Kurmann等[40]的研究指出，較長的手術時間是乙狀結腸手術后發生手術部位感染的危險因素，較為符合本研究的結果。考慮原因可能是手術時間長的胃癌手術在技術上比較復雜，如存在腹部手術史的患者需要更多的粘連松解，全胃切除術需要清掃更多的淋巴結區域，食管-空腸吻合較胃-空腸吻合更復雜，需要更多的時間。機器人手術特定的額外程序，如器械對接準備時間較長，更換器械相對復雜，導致操作時間相對較長，增大了感染的風險。但積累更多的經驗可縮短機器人手術的準備時間。有報道稱，經驗豐富的外科醫生施行機器人胃癌根治術的手術時間與腹腔鏡胃癌根治術相當[41]。

事實上，短期并發癥的發生可能影響患者遠期預后。Li等[42]開展的一項回顧性研究結果表明，全胃切除術后并發癥的發生可降低進展期胃癌患者的遠期生存。本研究結果顯示，并發癥組與無并發癥組的3 年總體生存率分別為52.4%與59.4%，差異無統計學意義(P=0.355)；3年無病生存率分別為38.6%與57.4%，差異亦無統計學意義(P=0.400)。此結論也進一步證實了新輔助化療可能因縮小了腫瘤范圍，降低了胃癌分期，從而對機器人胃癌根治術患者的遠期預后產生有利影響。

當然本研究仍存在一定的局限性：(1)回顧性研究存在偏倚，循證醫學證據相對不足。為評估新輔助化療后達芬奇機器人胃癌根治術的作用，一項隨機的臨床試驗將是最理想的。我們盡量規范了納入與排除標準，以減少選擇偏倚。(2)單中心研究樣本例數相對較少，仍需開展大樣本研究以證實本項研究結果的可靠性。(3)新輔助化療方案并未完全統一，不同化療方案可能導致腫瘤、胃周組織的變化存在差異性，從而影響手術療效。(4)大多數參與的外科醫生是腹腔鏡手術的專家，但在機器人胃切除術方面的經驗存在差異。

綜上，本研究結果表明，腹部手術史、手術時間>280 min是新輔助化療后機器人胃癌根治術后30 d內發生并發癥的獨立危險因素，對存在以上特征的患者需注意評估手術風險，圍手術期重點關注，以減少并預防相關并發癥的發生。