從腹部外科視角探討食管胃結合部腺癌的外科進展與爭議

趙永亮，林 夏

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院普通外科，重慶，400038)

食管胃結合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)通常指的是接觸或跨越食管胃結合部(esophagogastric junction，EGJ)的腺癌。過去30年，AEG的發病率顯著升高，引起了包括腹部外科、胸外科醫師的廣泛關注。日本國立癌癥中心的數據表明，20世紀中葉至21世紀初，AEG占胃腺癌的比例由2.3%升至10.3%[1]。來自我國的一項研究顯示，1988～2012年，AEG占胃癌的比例由22.3%增至35.7%[2]。其原因可能與普及幽門螺旋桿菌的根治性治療、食管胃反流病高發病率及飲食譜改變等有關[3]。盡管以外科手術治療為主的綜合治療不斷進步，但AEG的預后仍不理想。研究表明，自20世紀90年代至今，AEG的5年生存率由8%僅提高到17%[4]。AEG的外科治療內容包含原發腫瘤的切除、淋巴結清掃、消化道重建及預期可根治的聯合臟器切除。由于AEG特殊的解剖位置及生物學行為，多數學者認為其是不同于食管癌、胃癌而獨立的一種疾病，我國大多數醫療機構中胸外科與胃腸外科對AEG的治療存在一定的交叉與重疊。目前關于AEG的手術路徑、淋巴結清掃范圍、胃切除范圍、腫瘤分期、消化道重建等方面仍存在較大爭議，尚缺乏高級別循證醫學證據的研究，一定程度上影響了AEG的外科治療效果。筆者以腹部外科醫師的視角對AEG的外科進展及爭議進行梳理，以期為廣大同道提供參考。

1 AEG的臨床分型

目前，AEG的分型主要有兩種，Siewert分型與Nishi分型。Siewert分型是由德國學者Siewert于1987年首次提出的，根據腫瘤中心位置與EGJ的關系分為三型[5-6]:Siewert Ⅰ型，腫瘤中心侵犯EGJ并位于EGJ上方1～5 cm；Siewert Ⅱ型，腫瘤中心侵犯EGJ并位于EGJ上方1 cm至EGJ下方2 cm；Siewert Ⅲ型，腫瘤中心侵犯EGJ并位于EGJ下方2～5 cm，該分型是目前國際上最為廣泛接受的AEG分型方式。另一種AEG分型方式為Nishi分型，為日本學者Mitsumasa Nishi于1973年提出，主要在日本廣泛應用。該分型是指腫瘤長徑≤4 cm，不區分腺癌鱗癌，腫瘤中心位于EGJ上下2 cm內，并根據腫瘤中心與EGJ的相對位置分為5型，E型，主要位于食管側；EG型，偏食管側；E=G型，橫跨食管-胃；GE型，偏胃側；G型，主要位于胃型[7]。需要指出的是，Nishi分型與Siewert分型在定義上屬不同范疇，除Nishi分型包含鱗癌及限制腫瘤長徑≤4 cm外，該分型所涵蓋的AEG僅包括部分Siewert Ⅱ型及部分Siewert Ⅰ型AEG，而并不包含Siewert Ⅲ型的AEG。因此，在具體分析AEG患者臨床資料時，需特別注意所采用的分型方法，不能籠統地一概而論。

2 AEG的TNM分期

TNM分期系統是AEG常用的分期方法，關于AEG各亞型的分期歸屬，第7版及第8版TNM分期系統也在不斷更新。需要指出的是，在臨床實際工作中，采用何種TNM分期方法將會在很大程度上決定后期是否需要輔助治療及遠期療效預測的精準性。在第7版的TNM分期中，將Siewert 3種亞型歸為食管癌分期系統[8]。一項來自日本的研究將Siewert Ⅱ/Ⅲ型患者分別按第7版食管癌與胃癌TNM分期標準分期后發現，若按TNM-食管癌分期標準進行分期，Siewert Ⅱ型與Ⅲ型AEG患者的預后差異無統計學意義；而按TNM-胃癌分期標準進行分期，SiewertⅡ型與Ⅲ型AEG患者的預后差異有統計學意義；同時，采用TNM-胃癌分期與食管癌分期分別探究病理ⅢA、ⅢB、ⅢC期患者的預后，結果顯示胃癌分期較食管癌分期所預測的遠期生存更加合理[9]。

第8版TNM分期系統將AEG各亞型的分期進行了更新。將腫瘤中心位于EGJ上下2 cm內的AEG按照食管癌分期系統進行分期，即“2 cm原則”。而將腫瘤中心位于EGJ下方2 cm以外的AEG按照胃癌分期系統進行分期[10]。來自我國華西醫院及西京醫院包含1 410例患者的大樣本研究通過分析各期患者的分布情況、5年生存率及生存風險來比較兩種分期系統的準確性，結果顯示，在TNM-胃癌分期中，Ⅰ～Ⅳ期患者的生存風險呈線性升高；而按TNM食管癌分期，則呈波動性升高。同時，TNM-胃癌分期系統的C-index指數高于TNM-食管癌分期系統[11]。可見按照此“2 cm原則”，第8版TNM分期系統對于AEG預后的預測在實際臨床應用中仍存在爭議。

3 AEG手術路徑的選擇

AEG由于特殊的解剖位置，手術可能涉及胸腔、腹腔兩個區域，因此常見的手術入路包括經胸、經腹及胸腹聯合，如頸右胸腹三切口(McKeown)、右胸腹兩切口(Ivor-Lewis)、左側胸腹聯合切口(left thoracoabdominal，LTA)、左胸切口(Sweet)、食管裂孔路徑(transhiatal approach，TH)等。2018年的食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識推薦Siewert Ⅰ型選擇經胸入路，Siewert Ⅲ型選擇經腹入路，而Siewert Ⅱ型的手術路徑選擇仍存在爭議[12]。來自日本的JCOG9502研究將食管侵犯長度<3 cm的Siewert Ⅱ/Ⅲ型患者隨機分為LTA與TH組，研究結果顯示，兩組5年生存率差異無統計學意義，但LTA組并發癥發生率高于TH組，并且有3例手術相關并發癥引起的死亡病倒，因此該研究建議對于食管侵犯長度<3 cm的Siewert Ⅱ/Ⅲ型患者應選擇TH入路[13-14]。Blank等[15]的回顧性研究比較了TH與Ivor-Lewis路徑治療SiewertⅡ型AEG的遠期療效，發現TH組中位總生存時間低于Ivor-Lewis組(33.6個月 vs. 38.4個月，P=0.02)。可見Siewert Ⅱ型的手術路徑選擇仍存在爭議，手術路徑的選擇會影響淋巴結清掃、手術切緣、并發癥及遠期預后等。筆者建議，對于Siewert Ⅱ型AEG，應根據腫瘤侵犯食管的距離選擇合適的手術路徑，若腫瘤侵犯食管的距離<3 cm，可選擇TH路徑；若腫瘤侵犯食管距離≥3 cm，則應選擇Ivor-Lewis路徑。需要指出的是，我國大多數醫療機構單獨設置胸外科與胃腸外科，對于Siewert Ⅱ型AEG的治療，各科會根據自身團隊經驗、技術選擇手術路徑，如腹部外科醫師不愿面對陌生的經胸手術而擴大指征選擇TH路徑，可能造成縱隔淋巴結清掃不徹底，從而影響遠期預后。胸外科及胃腸外科應發揮各自手術方式的優勢，必要時可聯合手術，以期為患者提供最佳的治療。

4 淋巴結的清掃及胃切除范圍

AEG患者初診時最常見的轉移方式為區域淋巴結轉移。研究報道，AEG的淋巴結轉移率可達76.3%，高于胃下部癌的67.4%[16]。AEG的淋巴結清掃范圍主要包含4個區域，即頸部、上縱隔、下縱隔及上腹胃周區域。掌握AEG的淋巴結轉移規律對手術路徑的選擇、切除范圍、規范的區域淋巴結清掃、患者的遠期預后至關重要。對于AEG的淋巴結清掃范圍，主要根據其分型決定。目前學術界對于Siewert Ⅰ型、Ⅲ型AEG的淋巴結清掃及胃切除范圍已達成共識，即Siewert Ⅰ型AEG的標準手術方式為食管次全切除+近端胃切除，清掃縱隔及部分腹腔淋巴結；Siewert Ⅲ型AEG的標準手術方式為遠端食管+全胃切除，淋巴結清掃范圍重點在腹腔。而Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結清掃及胃切除范圍仍是爭論的焦點，目前，眾多學者在包括縱隔淋巴結、第10組淋巴結及遠端胃周第5、第6組淋巴結的清掃方面仍存在爭議。

4.1 縱隔淋巴結的清掃 縱隔淋巴結分為上、中、下三組淋巴結。Mitchell等[17]的研究發現，腫瘤侵犯食管長度是影響縱隔淋巴結轉移的重要因素。Koyanagi等[18]的研究發現，當腫瘤侵犯長度超過2.5 cm，患者的上、中縱隔淋巴結轉移率明顯升高，并且術后生存率下降，由此可見，AEG的腫瘤侵犯食管長度是影響縱隔淋巴結轉移、生存的重要因素。目前有關AEG淋巴結清掃的最高級別證據是一項來自日本的多中心前瞻性研究，該研究分析了EGJ上下2 cm內的cT2～4期AEG患者的淋巴結轉移規律，研究發現，縱隔淋巴結的轉移率總體低于腹腔淋巴結，通過腫瘤侵犯食管長度的亞組分析顯示，當侵犯食管長度為2.1～3.0 cm時，下縱隔淋巴結轉移率>10%；侵犯食管長度為3.1～4.0 cm時，上、中縱隔淋巴結的轉移率為5%～10%；當侵犯食管長度>4 cm時，上縱隔淋巴結的轉移率>10%[19]。來自我國的兩項專家共識均推薦當Siewert Ⅱ型AEG腫瘤侵犯長度≤2 cm時，可不清掃下縱隔淋巴結；當侵犯食管長度為2.1～4.0 cm時，需清掃下縱隔淋巴結；侵犯食管長度>4 cm時，需同時行上、中、下縱隔淋巴結清掃[12,20]。因此術前行鋇餐、胃鏡及胸腹部CT評估AEG的食管侵犯長度，對手術方式的選擇及縱隔淋巴結清掃范圍就顯得至關重要。縱隔淋巴結轉移通常以下縱隔淋巴結轉移為主，而下縱隔淋巴結中又以食管旁淋巴結(No.110)最為多見，因此下縱隔淋巴結的清掃中必須包含No.110組淋巴結[21]。需要指出的是，目前下縱隔淋巴結的清掃方法尚無統一的共識，主要是因為No.110、111、112組淋巴結的位置不易區分。由我國季加孚教授牽頭正在開展的多中心臨床研究Class-10可能為SiewertⅡ/Ⅲ型AEG下縱隔淋巴結的清掃帶來高級別的循證醫學證據，我們也將持續關注這一結果的發布。

4.2 No.10組淋巴結的清掃 在第4版的日版胃癌治療指南中，胃中上部癌建議行標準的全胃切除術加D2淋巴結清掃，其中包括No.10組淋巴結的清掃[7]。但在該指南中，對于Nish分型下的AEG淋巴結清掃范圍中卻并未包含No.10組淋巴結。Li等[22]通過分析72例Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的淋巴結轉移規律發現，No.10組淋巴結的轉移率為8.3%。日本的JCOG0110試驗表明，對于近端胃癌患者行全胃切除術時，相較保留脾臟組(不清掃No.10組淋巴結)，脾臟切除組(清掃No.10組淋巴結)并未提高生存率，但同時增加了并發癥發生率與出血量，并建議腫瘤未侵犯胃大彎側時應避免行脾切除術[23]。基于該研究，第5版日本胃癌治療指南作出了修改，即對于腫瘤位于胃上部1/3的腫瘤，若腫瘤未侵犯大彎側，則不推薦切除脾臟[24]。因此，對于Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG，腫瘤未累計大彎側時不建議行預防性脾切除術。Lin等的回顧性研究發現，對于腫瘤長徑>4 cm的Siewert Ⅲ型AEG，清掃No.10組淋巴結的5年生存獲益指數較高(>3.0)[25]。這提示對于腫瘤長徑>4 cm的Siewert Ⅲ型AEG，行保留脾臟的No.10組淋巴結可能使患者生存獲益。目前，從手術技術角度上看，保留脾臟的No.10組淋巴結清掃是安全、可行的，但遠期的生存是否獲益仍需進一步觀察隨訪。因此，筆者認為對于未侵犯大彎側的AEG可保留脾臟；而對于懷疑No.10組淋巴結轉移及預期可R0切除的患者，可考慮行聯合脾臟切除或保留脾臟的脾門淋巴結清掃術。

4.3 No.5、6組淋巴結的清掃 多項研究顯示，Siewert Ⅱ/Ⅲ AEG主要以腹腔淋巴結轉移為主，因此其重點的淋巴結清掃范圍主要集中在腹腔[26-28]。一項大樣本多中心回顧性研究表明，若腫瘤為Ⅰ期，淋巴結轉移主要發生在第1、2、3、7組，而5、6組淋巴結盡管保持高清掃率，但轉移率均低于1%，同時其5年的生存獲益指數也較低[21]。因此提出對于腫瘤長徑≤4 cm的AEG患者無需清掃No.5、6組淋巴結。基于該研究，第4版日本胃癌治療指南中新增了腫瘤長徑≤4 cm的AEG的淋巴結清掃流程圖[7]。而最新的第5版日本胃癌治療指南中對其處理流程則更加明確[24]。但該研究所采用的分型為Nish分型，即納入病例的腫瘤長徑≤4 cm，并包含部分食管鱗癌，不含Siewert Ⅲ型的AEG患者，并且其納入病例中T1期占比近60%。而我國80%的AEG患者就診時已為進展期，并且腫瘤長徑超過4 cm的比例較高，因此，該指南中的這一條建議是否適用于我國仍存在爭議。中國專家共識認為，對于長徑≤4 cm的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者應“選擇性應用”該標準[12]。目前，AEG中的No.5、6組淋巴結是否需要清掃仍存在爭議。來自我國的研究顯示，AEG中No.5、6組轉移的發生率超過10%[29-30]。一項多中心前瞻性研究表明，AEG患者的No.5、6組淋巴結轉移率均<5%，但長徑>6 cm時，其轉移率超過10%，因此不能忽視腫瘤長徑對淋巴結轉移的影響[19]。Lin等納入300例Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者，發現其No.5、6組淋巴結的5年生存獲益指數較低，但根據腫瘤長徑進行亞組分析后發現，腫瘤長徑>4 cm的SiewertⅡ型AEG，No.5、6組淋巴結轉移率均>10%，并且清掃No.5、6組淋巴結的5年生存獲益指數較高，因此推薦對于腫瘤長徑>4 cm的SiewertⅡ型AEG患者行全胃切除術[25]。因此，筆者認為，對于腫瘤長徑≤4 cm的Siewert Ⅱ型AEG，若R0切除后預計殘胃體積>1/2可行近端胃切除術；而對于Siewert Ⅲ型、腫瘤長徑>4 cm的Siewert Ⅱ型AEG，推薦行全胃切除術；但仍需更多的高級別循證醫學證據支持。

5 AEG的微創外科治療

早在1993年Cuschieri報道了第一例經右側胸腔鏡下食管切除術[31]，次年，Kitano等首次報道了腹腔鏡下胃癌切除術[32]。經過數十年的發展，腹腔鏡手術治療早期胃癌已成為標準的治療方式之一[33-34]。中國的Class-01試驗同樣證實了腹腔鏡手術治療進展期胃癌的安全性與可行性[35]。但AEG因其解剖位置的特殊性，手術可能涉及腹部、胸部兩個區域，目前尚缺乏統一的微創外科治療標準。盡管目前尚缺乏前瞻性臨床試驗的長期腫瘤學結果，對AEG施行經TH路徑微創手術是有爭議的，但在等待RCTs結果的同時，微創手術已被用于研究治療AEG的可行性與安全性。

來自日本的回顧性研究通過比較腹腔鏡與開腹手術經TH路徑治療AEG，短期手術結果表明，盡管腹腔鏡組手術時間稍長，但相較開腹手術，其出血量更少，縱隔淋巴結清掃數量更多[36]。3年后，Sugita等的有關遠期腫瘤療效結果的研究顯示，腹腔鏡組與開腹組的5年生存率分別為98%與74%，造成如此大差異的原因是開腹組中患者腫瘤TNM分期較晚，隨后經過病理分期的重新分層后，病理分期Ⅲ期中的腹腔鏡組與開腹組5年生存率無明顯差異[37]。Sugita等[36]的研究通過比較手術近期療效與遠期腫瘤療效證明腹腔鏡手術治療AEG是安全、可行的。Huang等采用傾向性匹配評分納入了171對AEG患者，研究顯示相較開腹組,腹腔鏡組手術時間更長，但手術出血量更少、需要輸血的比例更低、半流質飲食時間更短、清掃淋巴結數量更多,腹腔鏡組與開腹組的總生存率、無病生存率差異無統計學意義，根據Siewert分型的亞組分析顯示，對于Siewert Ⅱ型的AEG，腹腔鏡組總生存率、無病生存率明顯優于開腹組[38]。Lin等通過傾向性匹配評分納入了93對漿膜受侵的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG病例，同樣的，結果顯示腹腔鏡組手術時間更長，但出血量更少、排氣更早、進食流質時間更短、下床時間更短、切口長度更短；腹腔鏡組與開腹組5年總生存率、5年無病生存率、復發模式、復發率差異均無統計學意義[39]。筆者認為，腹腔鏡手術可作為常規治療手段應用于AEG，但應由經驗豐富的胃腸外科醫師操作。因AEG手術復雜，一是對術者的手術技能提出了更高的要求，二是對于腫瘤分期較晚的患者，往往伴隨腫瘤體積大、轉移淋巴結多、潛在出血風險高、消化道重建困難等，這也限制了腹腔鏡手術治療AEG的推廣應用。

理論上，相較傳統腹腔鏡手術，機器人手術系統能過濾手部震顫，并且通過其獨特的關節設計保證在狹窄區域進行更加精確的操作。來自中國的兩項前瞻性研究均顯示，機器人輔助下遠端胃切除術與全胃切除術的安全性、有效性[40-41]。一項納入了40項回顧性研究并包含17 712例胃癌患者的Meta分析表明，相較腹腔鏡手術，機器人手術術中失血量少，首次排氣時間短，首次進食時間短，淋巴結清掃數量多，Clavien-Dindo≥Ⅲ級并發癥發生率低，近、遠切緣距離及復發率差異無統計學意義，但手術時間更長，手術費用更高[42]。近年，已有研究關注機器人手術治療AEG。王道勝等[43]比較了機器人與腹腔鏡手術治療SiewertⅡ型AEG的短期療效，結果顯示，機器人組比腹腔鏡組裝機時間更長、出血量更少、食管切除長度更長、住院費用更高，淋巴結清掃質量更高，尤其膈下及下縱隔淋巴結的清掃。Wang等的單臂回顧性研究也分析了機器人手術治療AEG的短期療效，該研究共納入37例機器人輔助下的Ivor-Lewis手術，術后3例(8.1%)患者發生吻合口漏，經保守治療均順利恢復[44]。

6 結 語

AEG因其逐漸增高的發病率，已受到了全世界學者的廣泛關注。Siewert分型目前是學界公認的AEG分型方式。關于AEG外科診療的爭議主要集中在Siewert Ⅱ型，包括手術路徑、淋巴結清掃范圍、胃切除范圍、腫瘤分期等方面。伴隨微創外科日新月異的進步，未來胸腔鏡與腹腔鏡手術可能是治療AEG的主要方式。同樣，鑒于AEG的特殊性，未來以胸外科、腹部外科、腫瘤科、消化內科、放射科為基礎的多學科協作模式將在AEG的常規治療中發揮舉足輕重的作用。