血液腫瘤患兒中心靜脈導管相關血流感染的危險因素分析

王 丹，張 娜，邵靜波，王妍捷，薛曉燕，蔣 慧

長期中心靜脈導管（CVC）可以滿足惡性血液腫瘤患者多療程化療、接受造血干細胞移植的需要，可以避免化療藥物對血管和組織的刺激及損傷，減少反復穿刺所帶來的疼痛，已成為兒童血液腫瘤患者治療的方式。但CVC 同時也增加了病原菌侵襲機會，患者發生導管相關血流感染（catheter-related bloodstream infections，CRBSI）風險增加。CRBSI 是醫院獲得性膿毒血癥的主要原因之一，增加重癥發生率及死亡率、延長住院時間[1-2]，研究CVC 引起兒童CRBSI 的危險因素，分析病原菌特點和耐藥情況，能夠為預防CRBSI發生、合理使用抗菌藥物提供臨床指導，對降低醫院感染率、減輕患者負擔具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 材料來源

1.1.1 臨床資料 收集2015 年1 月1 日－2020 年12 月31 日上海市兒童醫院血液科住院行CVC 的血液腫瘤患者486 例，其中完全植入式靜脈輸液港（PORT）58 例，經外周靜脈置入中心靜脈置管（PICC）428 例。分析患者的臨床資料（年齡、性別、原發疾病、中性粒細胞絕對值）、置管相關數據（置管天數、置管次數、置管季節）和感染發生情況等資料。

1.1.2 儀器和試劑 采用法國生物梅里埃公司VITEK 全自動細菌鑒定系統進行菌株鑒定，藥敏試驗采用美國CLSI 2010 年版指南推薦的紙片擴散法（K-B 法）。

1.1.3 質控菌株 大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853 和金黃色葡萄球菌ATCC 25923。

1.2 方法

1.2.1 定義 根據美國感染病學會（IDSA）2009年更新的血管內導管相關感染的診斷和治療臨床指南，有實驗室檢查確診血流感染（BSI）或出現膿毒血癥，并符合下列情況之一即可診斷CRBSI：①穿刺部位或者導管走行部位皮膚有紅腫疼痛、排膿或蜂窩織炎表現；②病原菌培養取導管尖端5 cm 送檢，細菌數≥15 CFU/平板為陽性，以及至少一次外周血培養分離到相同致病菌；或導管側定量血培養細菌數至少為外周側同時抽取血培養的3 倍；或外周側培養出同種細菌，導管側血培養陽性比外周血早2 h[外周血培養時間差（differential time to positivity，DTP）][3]。如果同一類型的病原微生物在14 d 內發生重復感染，則被定義為復發，不作為新的CRBSI 發生。帶管日是指導管從放置之日起至拔管或者研究結束的天數[4]。CVC 相關血流感染發生率=CVC 相關血流感染例次/CVC 插管總日數×1 000‰[5]。

1.2.2 導管入口護理 常規及發生CRBSI 的臨床干預，定期每周或者在導管表面敷貼被污染、松動時使用75%酒精棉棒+氯己定進行局部皮膚消毒，更換導管敷貼[6]。發生CRBSI 處理：①拔管，根據臨床嚴重程度、鑒定的病原體和對抗菌藥物治療的反應來決定是否拔除CVC，拔除導管尖端送微生物培養；②保留導管，停止使用導管、使用抗菌藥物鎖定療法封閉導管，每天至少12 h，連續7～14 d；③全身抗感染治療，根據藥敏試驗回報及時調整抗生素[7]。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計軟件對所得數據進行分析，計量資料采用非參數Mann-WhitneyU檢驗比較組間差異，分類資料分析比較采用χ2檢驗，采用二分類logistic 回歸分析方法分析CRBSI 發生的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析預測帶管日指標對CRBSI 發生的預測價值，檢驗水平為α=0.05，即P＜0.05 時，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

本次研究共收集486 例行CVC 的血液病患兒，314 例（64.6%）患兒系急性淋巴細胞白血病，69例（14.2%）系急性髓系白血病，58 例（11.9%）系淋巴瘤，31 例（6.4%）系再生障礙性貧血或者骨髓增生異常綜合征，14 例（2.9%）為其他疾病（實體腫瘤或免疫缺陷病行干細胞移植者）。486 例患者的總導管日為118 521 d，有49 例發生73 例次CRBSI 事件，其中15 例次CRBSI 通過DTP 確診，余58 例次通過微生物定量培養確診，CRBSI的發生率為0.6/1 000 導管日。CRBSI 組的年齡中位數為4.0 歲，帶管日中位數257.0 d，非CRBSI組的年齡中位數為5.0 歲，帶管日中位數為243.0 d。兩組在不同帶管日（P=0.034）、不同原發病（P＜0.001）、不同置管類別（P＜0.001）差異有統計學意義，而與年齡（P=0.292）、性別（P=0.873）及置管季節（P=0.096）無關。見表1。

表1 486 例中心靜脈置管患者基本信息Table 1 Clinical characteristics of 486 children with central venous catheter

73 例次CRBSI 事件中有34 例次（46.6%）發生在夏季，多數患者（42 例次，57.5%）發生CRBSI 時的中性粒細胞絕對值（ANC）＜0.2×1012/L，處于嚴重粒細胞缺乏狀態。

2.2 CRBSI 危險因素回歸分析

將單因素分析中所有P＜0.05 的置管類型、帶管日、原發病為自變量納入回歸模型，通過二元logistic 回歸分析，置管類型和帶管日差異有統計學意義（P＜0.05）。置管類型的OR=2.439，表明在其他條件不變時，PORT 置管的CRBSI 風險 是PICC 置管的2.439 倍（OR=2.439，95%CI：1.039～5.728）；帶管日的OR=1.002，帶管日每改變一個單位，CRBSI 風險增加1.002 倍（OR=1.002，95%CI：1.000～1.004），由此可見置管類型和帶管日是CRBSI 發生的獨立危險因素。見表2。

表2 兒童血液腫瘤患者CRBSI 相關危險因素回歸分析Table 2 Regression analysis of risk factors for catheterrelated bloodstream infections in children with hematological malignancy

2.3 不同置管類型反復感染的比較

15 例患兒出現反復CRBSI（≥2 次），其中PORT 置管11 例（73.3%）。對PICC 和PORT 的CRBSI 反復發生例數進行χ2檢驗，結果顯示兩種置管類型的反復感染率差異具有顯著統計學意義（P＜0.001），PORT 的CRBSI 反復發生率（19.0%）高于PICC 的反復發生率（0.9%）。見表3。

所有發生CRBSI 患兒均采用全身靜脈抗生素治療并停止使用導管。5 例CRBSI 患兒因合并嚴重膿毒性休克直接拔除導管，4 例因反復出現多次CRBSI 提前拔除導管，1 例因抗感染治療體溫控制欠佳后拔除導管，以上10 例患兒導管拔除后行導管末端培養結果全部顯示陰性。所有CRBSI 事件中有7 例次合并危重癥轉入PICU 治療，以事件發生后30 d 為預后評估時間點，所有CRBSI 患者感染均得到控制并長期生存。

2.4 預測CRBSI 導管感染的ROC 曲線分析

ROC 曲線顯示：帶管日的ROC 曲線的曲線下面積為0.592（95%CI0.547～0.636，Z=1.785，P=0.074），說明帶管日對CRBSI 有一定診斷價值（圖1）。診斷臨界值為356 d，其靈敏度為36.7%，特異度為92.9%，說明當帶管日達到356 d 時，預測CRBSI 導管感染發生的正確率為36.7%（圖2）。

2.5 49 例CRBSI 患者病原菌分布情況

49 例CRBSI 患者共分離出病原菌73 株，革蘭陽性菌占69.9%（51/73），其中以耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）為主（36/51，70.6%），其次為緩癥鏈球菌（4/51，7.8%）、溶血鏈球菌（4/51，7.8%）；革蘭陰性菌占26.0%（19/73），以肺炎克雷伯菌為主（13/19，68.4%），其次為大腸埃希菌（4/19，21.1%）、銅綠假單胞菌（2/19，10.5%）。共分離3 株念球菌（2 株近平滑念球菌和1 株熱帶念球菌）。

2.6 主要病原菌的耐藥性

藥敏結果顯示MRCNS 36 株，產超廣譜β內酰胺酶腸桿菌（ESBL-E）10 株，耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌（CRE）4 株。主要革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧均敏感。見表4。革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對氨芐西林-舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松存在不同程度耐藥，銅綠假單胞菌對臨床常用各類抗假單胞菌抗菌藥物的耐藥率均較低。見表5。

表4 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥性Table 4 Antimicrobial resistance of gram-positive pathogens

表5 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥性Table 5 Antimicrobial resistance of gram-negative pathogens

3 討論

CRBSI 是醫院感染最常見原因之一[8]，既往國內有關小兒惡性血液腫瘤疾病CRBSI 影響因素及病原菌研究不多，本研究以惡性血液腫瘤患兒為研究對象，CRBSI 發生率為0.6/1 000 導管日，與國外幾項關于成人CRBSI 研究的0.35～0.95/1 000導管日相近[9-10]。而新生兒，特別是早產兒，由于皮膚結構完整性差和免疫系統不成熟，更容易出現血流感染，已報道CRBSI 發生率達4.99/1 000導管日[11]。

本研究數據顯示CRBSI 患兒多處于嚴重粒細胞缺乏的狀態，且夏季多發，表明長期處于免疫抑制狀態的患者容易發生CRBSI，而夏季多發則考慮與天氣炎熱導致導管周圍皮膚瘙癢、皮膚過敏等情況造成的護理困難有關。有多項研究報道CRBSI 的發生與患者年齡、基礎疾病、置管季節、置管位置、導管留置時間等多種因素相關[12-13]。一項納入了3 項前瞻性研究的薈萃分析發現，PICC 與隧道式導管及PORT 相比CRBSI 發生率更低，但差異無統計學意義[14]。本研究經logistic回歸分析發現帶管日、置管類型是兒童血液腫瘤患者CRBSI 發生的獨立危險因素。PORT 患兒CRBSI 發生率及反復發生率明顯高于PICC 患兒，差異有統計學意義；急性髓系白血病患兒CRBSI發生率更高，可能與急性髓系白血病強化療方案及持續長期嚴重粒細胞缺乏狀態有關[15]。目前兒童CVC 的最佳保留時間尚不明確，本研究結果證實CRBSI 的發生與置管時間密切相關，置管時間越長，發生感染的風險越高，帶管日達到356 d 對CRBSI 的發生有一定的預測意義。

目前CRBSI 導管微生物培養方案尚未達成共識，各中心實驗室獲取導管微生物手段存在差異，IDSA 推薦送檢PORT 導管尖端外，同時送檢儲液槽可以提高病原學診斷的靈敏度和特異度[3]。本研究中所有送檢導管尖端培養均呈陰性結果，結合臨床分析考慮存在導管培養假陰性可能，此外假設：感染可能系導管穿刺時或者導管護理時皮膚定植菌進入穿刺口所致，與導管本身并無關聯，或者取出導管時抗生素已成功清除導管內微生物。一項納入了西班牙重癥監護室384 例次CRBSI 的多中心臨床研究也發現導管早期拔除組與保留組患者30 d 死亡率差異并無統計學意義[16]。美國腫瘤協會臨床實踐指南認為大多數血液腫瘤患者CRBSI 發生時可以首先采取保守治療，通過全身性抗生素治療及抗生素封閉導管達到完全康復的目的，但是當患兒出現難以控制的感染性發熱、危及生命的膿毒血癥等情況時仍建議盡早拔除CVC[17]。本研究中僅10 例患兒因CRBSI 發生提前拔除導管，所有CRBSI 患兒最終感染均得到控制并且長期生存。考慮到血液腫瘤患兒存在血管條件差、穿刺困難，血腫、血栓、神經損傷并發癥風險高等情況，結合以上相關研究結果，在發生CRBSI 時應慎重考慮拔除CVC。

澳大利亞一項針對674 例血液透析患者CRBSI 的回顧性分析結果發現，55 例患者發生70例次CRBSI，病原菌主要為金黃色葡萄球菌（22 株，31.4%）、凝固酶陰性葡萄球菌（14 株，17.5%）和革蘭陰性桿菌（28 株，35.0%）[18]。Vassallo 等[19]對法國戛納內科中心腫瘤化療患者研究也同樣發現凝固酶陰性葡萄球菌是CRBSI 主要致病菌。而Ardura 等[20]一項納入美國俄亥俄州兒童醫院發生的159 例CRBSI 患者的回顧性研究則發現革蘭陰性菌為最常見的病原。本研究中CRBSI 的主要病原菌為革蘭陽性菌，表皮葡萄球菌占第一位，主要菌株對替考拉寧、利奈唑胺、萬古霉素均敏感。革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對碳青酶烯類藥物總體敏感率仍較高，未檢測到難治性耐藥銅綠假單胞菌[21]。既往一些研究顯示金黃色葡萄球菌是導致血流感染的常見革蘭陽性菌，而本研究中卻未檢出金黃色葡萄球菌，此差異可能與不同地區患者免疫、疾病狀態或醫院感染有關。近年來對條件致病菌的認識不斷加深，當依據臨床癥狀懷疑CRBSI 且病原菌檢出凝固酶陰性葡萄球菌時，可以通過靜脈血與導管血報陽時間差距、導管培養定量等方式進行微生物確認，故凝固酶陰性葡萄球菌引起CRBSI 越來越受到重視。

綜上分析，行CVC 兒童血液腫瘤患者發生CRBSI 的病原菌以革蘭陽性菌多見，置管類別及帶管日系獨立危險因素，對置管患者應進行定期護理、盡量縮短導管留置時間，完成主要治療后盡早拔管。