急性髓系白血病兒童播散性茄病鐮刀菌敗血癥1 例及文獻復習

寧俊杰，陳華友，張銘鷹，李勝秋

鐮刀菌于1958 年被發現，是常見的土壤霉菌，曾被認為僅對植物具有致病性，導致植物及農作物毀滅性的疾病，但于1973 年首次報道了1 例急性淋巴細胞白血病患者并發播散性鐮刀菌感染[1]，發現鐮刀菌屬亦可感染人類。隨著免疫功能低下的患者數量不斷增加，鐮刀菌被認為是引起機會性感染中僅次于曲霉的第二常見絲狀真菌。播散性鐮刀菌感染總體發病率低，在實體器官移植受者中占真菌感染的比例小于1%，但一旦發生播散性鐮刀菌感染，患者治療困難，預后差，總體死亡率高達50%～70%[2]。本研究通過報道1 例急性髓系白血病患兒感染茄病鐮刀菌的臨床表現及診療經過，并復習相關文獻，為今后臨床救治提供參考依據。

1 臨床資料

患兒女，13 歲，因發現面色蒼白1 個月于2019 年11 月來我院就診。實驗室檢查示：WBC 1.54×109/L、L 0.897、N 0.079、Hb 47 g/L，PLT 64×109/L。骨髓細胞形態學、免疫學、細胞和分子遺傳學（MICM 分型）確診為急性髓系白血病（M1 型），并予以DA 誘導方案（柔紅霉素3 d 和阿糖胞苷7 d）化療。化療中出現骨髓抑制，2019 年12 月2 日實驗室檢查：WBC 0.13×109/L、中性粒細胞計數（NP）0.06×109/L、Hb 75 g/L、PLT 42×109/L。誘導化療結束后第3 天患兒出現高熱，查體發現面部、軀干及四肢斑丘疹（見圖1A）；復查血常規：WBC 0.12×109/L、NP 0.01×109/L、Hb 70 g/L、PLT 12×109/L；CRP 296.5 mg/L。予亞胺培南-西司他丁聯合萬古霉素抗細菌感染，伊曲康唑預防真菌感染，加用粒細胞集落刺激因子促進造血功能恢復。經加強抗感染治療后第3 天皮疹進一步加重，以軀干為主，觸痛明顯，部分皮疹出現中心部分壞死，周圍腫脹明顯（見圖1B）。患兒仍反復高熱，精神、進食差，部分皮疹表現為皰疹形成（見圖1C），血培養提示真菌生長，依靠形態學特征最終鑒定為鐮刀菌。繼續予以亞胺培南-西司他丁聯合萬古霉素抗感染，抗真菌藥物更改為伏立康唑及兩性霉素B 脂質體。隨后皮疹進一步變化，皰疹樣皮疹破潰形成火山口樣潰瘍（見圖1D），行痂殼脫落物活檢可見真菌。反復2 次真菌抗原檢測均陰性。期間患兒共發熱14 d，之后體溫均正常，壞死破潰的皮疹亦逐漸愈合（見圖1E），復查血常規WBC 8.76×109/L、NP 7.26×109/L、Hb 70 g/L、PLT 35×109/L；CRP 88.7 mg/L。體溫穩定后抗生素降階梯為頭孢哌酮-舒巴坦繼續抗感染，繼續兩性霉素B 脂質體聯合伏立康唑抗真菌治療4 周。但出院前患兒右小腿可捫及一大小約4 cm×1.5 cm 的包塊，壓痛明顯，B 超提示局部膿腫形成，出院醫囑繼續口服泊沙康唑、頭孢克肟抗感染治療，最終患兒臨床癥狀消失，復查血培養陰性，臨床治愈。目前患兒一般情況良好，擬行第二次化療。

2 文獻復習

2.1 文獻檢索及資料收集

檢索中國知網、萬方中文數據庫建庫至今及PubMed、Google Scholar 英文數據庫2000 年1 月—2020 年1 月關于播散性鐮刀菌敗血癥的相關報道。中文檢索關鍵詞為“播散性鐮刀菌感染”，英文檢索關鍵詞為“disseminatedFusariumsepticemia”“disseminatedFusariuminfection”。入選英文文獻36 篇[3-38]，中文文獻2 篇[39-40]，結合本研究1 例共133 例患者，文獻類型包括回顧性分析、病例報告。根據此類疾病特點，按發病年齡、性別、基礎疾病、臨床表現、免疫功能、治療方案、預后轉歸等重要臨床資料分類整理，進行描述性分析，見表1。

表1 播散性鐮刀菌敗血癥患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with disseminated Fusarium sepsis

表1（續）Table 1（continued）

2.2 臨床特點

133 例患者中男61 例，女72 例，年齡范圍6月齡～75 歲。119 例患者主要臨床表現為持續性發熱，119 例有特異性皮膚損傷；部分患者合并肌痛（2 例）、鼻竇炎（4 例）、真菌性肺炎（14 例）、心內膜炎（2 例）、腦膜脊椎炎（1 例）、視力喪失（1 例）；基礎疾病為血液系統惡性疾病（118 例）、HIV 感染（1 例）、胃癌（1 例）、家族性淀粉樣變（1 例）、多發性創傷（2 例）、燙傷（1 例）、短腸綜合征（1 例）、糖尿病（1 例）、α1-抗胰蛋白酶缺乏（1 例）、肺部疾病（6 例）。除去文獻中未提及中性粒細胞計數的2 例外，中性粒細胞減少癥患者共113 例，占86.3%（113/131）。

2.3 治療和轉歸

治愈51 例，死亡82 例，死亡率61.7%。51例治愈患者治療方案：兩性霉素B（31 例）、伏立康唑（8 例）、兩性霉素B 聯合伏立康唑（8 例）、兩性霉素B 脂質體聯合卡泊芬凈（1 例）、兩性霉素B 聯合泊沙康唑（1 例）、伏立康唑聯合特比萘芬（1 例）、泊沙康唑（1 例）。82 例死亡患者治療方案：兩性霉素B（71 例）、兩性霉素B 聯合伏立康唑（6 例）、伏立康唑（1 例）、兩性霉素B 聯合5-氟胞嘧啶（1 例）、兩性霉素B 聯合泊沙康唑（1例）、卡泊芬凈聯合伏立康唑（1 例）、氟康唑（1 例）。

3 討論

侵襲性真菌感染是血液系統惡性腫瘤和化療后中性粒細胞減少癥患者死亡和發病的主要病因。一項多中心回顧性研究指出免疫抑制患者和急性髓系白血病患者鐮刀菌感染的發生率明顯增加，僅次于曲霉屬感染[41]。在嚴重免疫功能受損的患者中，鐮刀菌感染常引起侵襲性和播散性感染（占所有鐮刀菌感染的70%），而在免疫功能正常的宿主中，鐮刀菌引起局部感染，如甲真菌病、蜂窩織炎、鼻竇炎和角膜炎[14]。目前共發現鐮刀菌屬有100 多種，其中茄病鐮刀菌、串珠鐮刀菌及尖胞鐮刀菌是人類感染最常見的病原體。鐮刀菌屬的鑒別主要依靠真菌形態學的特點，但依然很難鑒別到種，而目前依靠rDNA ITS 序列測定、CAPS 酶切擴增多態性序列技術等分子生物學方法可以輔助鑒別鐮刀菌屬。本例患兒通過血培養形態學特征，臨床診斷為播散性茄病鐮刀菌感染。

鐮刀菌屬組織病理學表現與曲霉類似，兩者在臨床表現上并不容易區分。在免疫功能低下的宿主中，缺乏正常的免疫反應會導致鐮刀菌的血管浸潤，從而導致壞死和彌漫性感染，68%～70%的鐮刀菌感染病例中有皮膚受累表現[42]。特征性的皮損可能對早期診斷鐮刀菌感染有一定的指導作用。典型的鐮刀菌感染皮疹可分為4 個時期：Ⅰ期為紅色斑丘疹；Ⅱ期皮疹中心壞死；Ⅲ期壞死后繼發皰疹樣改變；Ⅳ期皰疹破潰后呈火山口樣改變，最終愈合。每期皮膚變化間隔1～2 d。本病例皮疹可見典型的4 期表現，皮疹期間患兒疼痛明顯。但最終確診播散性鐮刀菌感染需通過皮膚活檢和血培養陽性來明確。

鐮刀菌感染治療困難，預后差，且關于侵襲性播散性鐮刀菌感染在中性粒細胞減少的情況下的處理尚無共識。目前治療成功的關鍵是早期診斷，逆轉免疫抑制，并盡快接受正確的抗真菌治療，但鐮刀菌在體外顯示出對抗真菌藥物的廣泛耐藥性。體外研究表明兩性霉素B 是最有效的抗鐮刀菌藥物，但本文顯示兩性霉素B 治療播散性鐮刀菌感染的病死率高達69.6%，與Nucci 等[43]研究一致。目前成功治療播散性鐮刀菌感染的病例往往來自于使用伏立康唑，或伏立康唑聯合兩性霉素B，而泊沙康唑作為二線藥物可用于難治性病例的治療[44]。由于鐮刀菌耐藥率很高，且免疫功能低下伴播散性鐮刀菌感染患者預后不佳，有專家推薦在此情況下最初應采用聯合抗真菌藥治療方案，以確保至少一種藥物有效；Ho 等[45]亦指出若單藥療法中出現皮膚病灶增加或血培養持續陽性者，可考慮藥物聯合治療。有研究表明兩性霉素B 脂質體聯合伏立康唑具有協同作用，可以治療耐藥真菌[46]。另有研究認為持久性中性粒細胞減少是鐮刀菌感染致死的唯一獨立危險因素[43]，因此有報道稱使用粒細胞集落刺激因子及輸注粒細胞可加速中性粒細胞恢復，最大程度地縮短中性粒細胞減少的持續時間，保持足夠數量的中性粒細胞對于這種侵襲性真菌感染的治療至關重要[26]。

播散性鐮刀菌敗血癥雖不多見，但在嚴重免疫功能受損的高危人群中，例如因血液系統惡性疾病接受化療繼發中性粒細胞減少的患者，一旦發現典型異常皮膚損害，應警惕鐮刀菌感染可能，需盡早完善分泌物及血培養，及早完善皮膚病灶的組織病理活檢，明確真菌種類。而對播散性鐮刀菌感染患兒應進行綜合治療，予以足量、足療程的抗真菌藥物，伏立康唑聯合兩性霉素B 脂質體可能是最有效的抗鐮刀菌藥物，但需收集更多的臨床資料驗證，而傳統的兩性霉素B 治療播散性鐮刀菌感染的病死率高，不建議單用。對于血液系統惡性疾病患兒促進其造血功能的恢復和維持造血功能，及時恢復自身免疫亦至關重要。