擬諾卡菌感染1 例并文獻復習

林志強，劉江福，朱 焱，陳婷婷

擬諾卡菌屬最早由Meyer 于1976 年報道，屬于放線菌目、擬諾卡菌科，形態上與放線菌屬、諾卡菌屬相似，是需氧革蘭陽性、非抗酸、過氧化氫酶陽性的放線菌。由于其耐鹽、耐堿、耐干燥的特性，在土壤環境，尤其是天然高鹽堿土樣中最為常見，在沙漠、海洋、極地、人居環境、堆肥等也有分布[1-2]。擬諾卡菌屬為條件致病菌，到目前為止報道的病例很少，本研究報道福建醫科大學附屬泉州第一醫院1 例擬諾卡菌所致皮膚感染，并通過檢索文獻總結擬諾卡菌感染的臨床特征，為臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者女，53 歲，體重 66 kg，以“左臂多發性腫物2 個月余，發熱5 d”為主訴于2020 年6 月2日入院。于入院前2 個月余無明顯誘因出現左臂多發皮下腫物，約黃豆大小，后逐漸高于皮面，呈暗紅色，周圍水腫，伴觸痛、乏力，多次外院就診，先后予外用藥（不詳）及“頭孢噻肟、異帕米星、利福平、異煙肼”等治療約40 d，前臂腫物較前有所縮小。入院5 d 前出現發熱，體溫最高39.2℃，體溫升高傍晚為主，熱型不顯，伴畏寒，發熱時感頭痛。外院查血常規、生化全套、泌尿系統彩超、消化系統門靜脈彩超、婦科彩超、肺部CT 平掃均未見明顯異常，予“布洛芬”對癥處理后體溫可下降。2020 年6 月2 日收住我院。自發病以來，精神一般，食欲、睡眠欠佳，近期體重減輕約4斤。既往史：3 個月前左手拇指魚刺刺傷，出現膿皰，自行用細針穿破。入院查體：T 36.0℃，P 85 次/min，R 20 次/min，BP 119/91 mmHg。左臂可見多發腫物，高于皮面，呈暗紅色，觸痛，表面可見破口。頸部可觸及淋巴結，約5 mm×5 mm，無明顯壓痛，邊界尚清。血常規：白細胞4.28×109/L，中性粒細胞計數1.86×109/L，紅細胞4.55×1012/L，血紅蛋白134 g/L，血小板236×109/L；C 反應蛋白26.53 mg/L；B 型鈉尿肽（BNP）、降鈣素原未見明顯異常。初步診斷：發熱、多發腫物待查。

入院后病原學檢查：TORCH（8 項）、血培養、血隱球菌莢膜抗原、T-SPOT、EBV、CMV DNA、呼吸道病原體15 項、G 試驗+GM 試驗均陰性。輔助檢查：紅細胞沉降率76 mm/1 h；生化全套檢查，總蛋白70.7 g/L，白蛋白35.9 g/L，堿性磷酸酶165 U/L，谷氨酰轉肽酶229 U/L，三酰甘油2.80 mmol/L，總膽固醇6.21 mmol/L，低密度脂蛋白4.41 mmol/L，乳酸脫氫酶346 U/L，肌酐74.60 μmol/L，尿酸506 μmol/L，腎小球濾過率79.18 mL/min。

入院后給予頭孢曲松鈉（2 g，每天1 次，靜脈滴注）聯合多西環素（0.1 g，每天2 次，口服）抗感染治療，6 月3 日起患者未再發熱。6 月3 日行皮膚腫物活檢，送病理檢查及微生物檢查。組織抗酸涂片陰性，T-SPOT 陰性，考慮不支持結核分枝桿菌感染。6 月9 日病理回報：表皮分化良好，真皮內見肉芽腫形成伴多量淋巴細胞，少數嗜酸粒細胞浸潤；特殊染色：抗酸（－）、六胺銀（－）、PAS（－）；TB-PCR 法檢測結果：陰性。6月10 日患者左前臂腫物情況同前，無畏冷、發熱等不適，皮膚活檢mNGS 檢測報告：近平滑念珠菌（置信度高），考慮患者無宿主高危因素、皮膚腫物與皮膚念珠菌病表現不符。6 月11 日再次行活檢并完善病理及病原學檢查。6 月15 日第二次病理回報：皮膚組織、表皮分化良好，真皮深層、皮下組織多量淋巴細胞、較多量漿細胞浸潤，并可見肉芽組織增生伴肉芽腫性炎形成。6 月19 日皮膚科會診：皮膚外傷后出現串珠狀結節，考慮孢子絲菌病，停用頭孢曲松、多西環素，改用伊曲康唑口服液 200 mg，每天1 次，口服抗真菌治療。6 月22 日第二次皮膚活檢培養，微生物室回報疑似諾卡菌。6 月23 日患者訴改用伊曲康唑治療后，左前臂腫物疼痛較前加重。從治療反應看，亦需考慮諾卡菌感染可能，故治療上加用頭孢曲松（2 g，每天1 次，靜脈滴注）+甲氧芐啶-磺胺甲唑（240-1 200 mg，每天3 次，口服）抗感染治療。6 月26 日患者左前臂腫物疼痛較前好轉。6 月30 日菌株行16S rRNA 基因測序鑒定：擬諾卡菌科細菌，繼續按原方案治療。7 月3 日患者左上臂腫物較前消退，無明顯疼痛感，無畏冷、發熱等不適。藥敏報告示：對頭孢噻肟、阿奇霉素耐藥，對利奈唑胺、甲氧芐啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、亞胺培南、阿米卡星、米諾環素敏感。停用頭孢曲松、伊曲康唑口服液，改用左氧氟沙星（0.5 g，每天1 次，口服）聯合甲氧芐啶-磺胺甲唑抗感染治療。7 月8 日左上臂腫物較前消退，無明顯疼痛感，無其他特殊不適，予以出院，繼續甲氧芐啶-磺胺甲唑 240-1 200 mg，每天3 次，口服抗感染治療。治療5 個月后，患者左上臂腫物基本消退。

2 文獻復習

以“擬諾卡菌”為主題詞檢索萬方、維普和中國知網數據庫，以“Nocardiopsis”為主題詞檢索PubMed 數據庫，檢索時限為建庫至2021 年1月。納入臨床資料較為齊全的擬諾卡菌感染的病例。排除綜述類、臨床資料不全、重復發表的文獻。

納入文獻報道案例7 例，均為英文文獻，未檢索到國內相關案例報道。包括本院1 例共8 例患者中，男性6 例，女性1 例，1 例3 歲患兒未交待性別，平均年齡（52.9±22.7）歲。皮膚感染患者4 例、播散性感染2 例、肺部感染及鼻（前庭炎）感染各1 例。4 例皮膚感染患者中，3 例分別為被土豆叉、牙簽、魚刺刺傷所致感染。另外有3 例患者分別合并類風濕性脊柱炎、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。8 例患者的分離菌均采用分子生物學方法（聚合酶鏈反應、16S rRNA基因測序）進行鑒定，除了本院病例只鑒定到擬諾卡菌屬外，其余7 例病例均鑒定到菌種，均為達松維爾擬諾卡菌（Nocardiopsis dassonvillei）。3 例皮膚感染患者采用甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，最終均治愈；其余5 例患者治療方案不一，1 例患者因高齡（85歲）合并COPD 而死亡，其余患者均治愈，見表1。

表1 8 例擬諾卡菌感染病例資料Table 1 Clinical details of 8 cases of nocardiosis

3 討論

3.1 魚刺刺傷所致皮膚軟組織感染可能的病原菌

魚刺刺傷所致皮膚軟組織感染的病原菌可能來自皮膚定植菌，也可能來自海水或淡水特異性細菌。在Collins 等[10]對魚刺刺傷所致上肢軟組織感染的研究中，納入60 例患者，50 例患者傷口拭子和/或組織樣本送檢，其中35 例培養出細菌，分別是凝固酶陰性葡萄球菌18 株，金黃色葡萄球菌13 株，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌4 株，痤瘡丙酸桿菌3 株，棒狀芽孢桿菌、星座鏈球菌、美人魚發光桿菌等各1 株。大多數分離菌（74%）來自皮膚定植菌，海洋特異性細菌（美人魚發光桿菌）僅1 株，且對阿莫西林-克拉維酸敏感。因此，阿莫西林-克拉維酸或氟氯西林可作為魚刺刺傷感染的一線治療方案，在一線方案治療效果不佳或出現膿毒癥時，應選擇覆蓋更多病原菌的抗菌藥物。

對于從事海產品處理、準備與海水暴露的感染者，常見的病原菌是革蘭陰性的海洋特異性細菌，包括氣單胞菌、遲緩愛德華菌、紅斑丹毒絲菌、海洋分枝桿菌、創傷弧菌等。氣單胞菌的分離率最高，一般對第三代和第四代頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物敏感，對青霉素、第一代頭孢菌素耐藥[11]。對于遲發性、微生物培養陰性的患者應考慮非結核分枝桿菌感染[11]。水生非結核分枝桿菌可引起150 多種魚類體表和實體器官感染，在30～33℃的淡水和鹽水環境中快速生長。海洋分枝桿菌是魚類飼養員和水族館工作人員最常見的體表感染病原菌[12]。對于海洋分枝桿菌所致皮膚軟組織輕癥感染，可用四環素類單藥治療[13]。本院病例病程長，不能排除海洋特異性細菌，初始選用頭孢曲松聯合米諾環素可覆蓋氣單胞菌及海洋分枝桿菌。在現有的文獻中，尚未見魚刺刺傷所致擬諾卡菌感染。

3.2 擬諾卡菌感染的臨床表現

本研究納入的8 例擬諾卡菌感染病例中，有4 例是皮膚感染，致病因素主要為皮膚被刺傷所致感染，包括土豆叉、牙簽、魚刺等，說明擬諾卡菌可在各種環境中定植，可因外傷導致皮膚感染，但未形成播散性感染。皮膚外傷感染部位可形成串珠狀結節，與孢子絲菌病、非結核分枝桿菌感染等相似，因此應注意鑒別，需要依賴分子生物學方法（聚合酶鏈反應、16S rRNA 基因測序）進行鑒定。另外4 例患者中，播散性感染2 例、鼻（前庭炎）感染及肺部感染各1 例，分別是3 歲兒童、合并類風濕性脊柱炎（長期使用糖皮質激素）、糖尿病、COPD（高齡）的患者，這些患者可能因免疫功能低下導致感染。

3.3 擬諾卡菌感染的治療

擬諾卡菌屬目前已報道39 個菌種[14]，可引起人體感染的主要是達松維爾擬諾卡菌，僅有1 例報道從土耳其患者分離到Nocardiopsis synnemataformans[15]，因未詳細描述該患者的臨床資料，未納入本研究。擬諾卡菌生長相對緩慢，本院病例在標本送檢后19 d 才經16S rRNA 基因測序鑒定為擬諾卡菌，因此當懷疑擬諾卡菌等非典型病原菌感染時應加強與微生物室的溝通，延長標本培養和觀察時間。

8 例案例中，有4 例報道分離菌藥敏結果。本院病例的藥敏結果顯示對頭孢噻肟、阿奇霉素耐藥，對利奈唑胺、甲氧芐啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、亞胺培南、阿米卡星、米諾環素敏感。Lejbkowicz 等[6]報道中，分離菌對甲氧芐啶、氨基糖苷類敏感，對頭孢菌素及喹諾酮類藥物耐藥，選用甲氧芐啶聯合慶大霉素治療后，患者痊愈。Shivaprakash 等[8]報道中，分離菌對多西環素、克拉霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星和甲氧芐啶-磺胺甲唑敏感，對亞胺培南和頭孢氨芐耐藥。Scussel 等[9]報道中分離菌對克拉霉素耐藥，對阿米卡星、阿莫西林-克拉維酸、利奈唑胺、環丙沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑、米諾環素、亞胺培南、頭孢曲松等敏感，但對頭孢曲松的MIC 為4 mg/L。4 例進行藥敏試驗的患者中，3 例分離菌株對頭孢菌素耐藥，頭孢曲松對1 例分離菌株的MIC 值較高，因此不建議將頭孢菌素作為初始經驗性治療方案。對甲氧芐啶-磺胺甲唑均敏感，3 例皮膚軟組織感染的患者選用甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，均治愈，因此建議將甲氧芐啶-磺胺甲唑作為擬諾卡菌感染的首選治療藥物，單藥可用于治療皮膚感染。

4 結論

擬諾卡菌可在多種環境中定植，皮膚被刺傷后可致感染。臨床診斷需要依賴分子生物學方法（聚合酶鏈反應、16S rRNA 基因測序）進行鑒定，應進行菌種鑒定及藥敏試驗。同時免疫功能低下的患者容易出現感染。不宜經驗性選用頭孢菌素進行治療，建議將甲氧芐啶-磺胺甲唑作為擬諾卡菌感染的一線治療方案，單藥可用于治療皮膚感染。