布魯菌病繼發噬血細胞綜合征1 例并文獻復習

王新梅，鐘 敏，蔣玉鳳，肖 科

布魯菌病是常見的人畜共患病之一，隨著畜牧業的不斷發展，布魯菌病發病率逐年升高，且臨床癥狀越來越不典型，部分患者在發病過程中并無確切的流行病學史，因此布魯菌病的早期識別越來越難[1]。布魯菌病臨床表現主要包括發熱、畏寒、出汗、體重減輕、關節痛/關節炎、肝脾腫大、淋巴結腫大等[2]。布魯菌病的血液學并發癥常見，如輕度貧血和白細胞減少，常與急性感染有關，但全血細胞減少少見[3-6]。本文報道1 例布魯菌病繼發噬血細胞綜合征，并對國內外近20 年來關于此病報道的病例進行總結分析，以期對臨床在收治該類患者時提供一定的參考。

1 病例資料

患者女，59 歲，以“反復腹瀉1 個月，發熱1 周”于2021 年2 月1 日入院。入院前1 個月患者無明顯誘因出現腹瀉，呈黃色稀糊狀，4～5 次/d，伴有搏動性頭痛，非噴射性、間斷發作。10 余天前患者于外院就診，血常規提示全血細胞減少（具體結果不詳），骨髓涂片查見噬血細胞及3%形態異常淋巴細胞，腹部CT 顯示脾臟體積稍大。1 周前患者在外院住院期間出現反復發熱，最高體溫39.0℃，夜間多汗明顯，為求進一步診治來我院。既往無慢性病、傳染病史。入院查體：神志清楚，體溫36.0℃，脈搏97 次/min，呼吸20 次/min，血壓117/77 mmHg，皮膚黏膜未見瘀斑瘀點，全身淺表淋巴結未捫及腫大，瞼結膜蒼白，鞏膜無黃染，心、肺、腹查體無特殊。血生化檢查：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）81.3 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）235.8 U/L，乳酸脫氫酶 962.2 U/L，三酰甘油 3.19 mmol/L；全血細胞分析：WBC 1.96×109/L，NEU 1.10×109/L，LYM 0.75×109/L，Hb 76 g/L，PLT 38×109/L；DIC檢查：APTT 51.4 s，FDP 30.55 mg/L，Fib 2.96 g/L，D-Di 8.11 mg/L；降鈣素原1.29 μg/L；貧血三項：FER＞1 000.00 μg/L，Coombs 試驗（2+），直接試驗（+）；胸部CT：雙肺上葉、右肺中葉散在炎變；心臟增大，貧血表現；雙側胸腔少量積液，脾大。腹部彩超：肝囊腫，膽囊壁增厚，脾大，胰、雙腎未見異常。心臟彩超：心包積液（少量）。入血液內科當日于患者發熱時留取雙套血培養，隨后予以莫西沙星抗感染治療，2 月3 日外院電話通知患者血培養結果（2021 年1 月28 日留取）考慮馬耳他布魯菌，追問病史患者發病前有食用羊胎盤史，加用利福平抗布魯菌治療，并轉入感染病科進一步治療。入感染病科后予以口服多西環素、靜脈滴注利福平、左氧氟沙星抗布魯菌，同時予保肝、升血細胞、改善腸道菌群失調等治療。聯系市疾控中心完善布魯菌抗體測定，2 月5 日結果回示滴度1∶200（試管凝集試驗），2 月8 日本院2 次血培養結果回示均提示布魯菌屬；經治療7 d 后復查降鈣素原0.05 μg/L，血細胞分析：WBC 2.43×109/L，NEU 0.55×109/L，LYM 1.64×109/L，Hb 89 g/L，PLT 131×109/L，肝腎功能：ALT 45.5 U/L，AST 46.9 U/L。經上述治療后患者未再出現發熱、腹瀉，夜間多汗、食欲、精神較前明顯好轉，于2021 年2 月10 日出院，并繼續予以口服多西環素+利福平抗布魯菌治療，抗感染療程至少6 周，2 月19 日門診復查血細胞分析提示：WBC 3.61×109/L，NEU 1.23×109/L，LYM 2.04×109/L，Hb 107 g/L，PLT 277×109/L，目前仍在隨訪治療中，病情恢復良好。

2 文獻收集

以“brucella and hemophagocytic syndrome”“hemophagocytic lymphohistiocytosis”為主題詞檢索PubMed 數據庫，以“布魯菌”“噬血細胞綜合征”為主題詞檢索中國知網、萬方和維普數據庫，檢索2000—2020 年公開發表的文獻。收集臨床資料較為齊全的文獻，排除綜述類、資料缺失及重復發表的文獻。逐篇閱讀檢索文獻，最終通過篩選獲得文獻13 篇，均為布魯菌病繼發噬血細胞綜合征案例報道，共17 例[1，3，7-17]，結合本例患者共18 例。對18 例患者臨床表現、治療及轉歸進行匯總，見表1。

表1 18 例布魯菌病繼發噬血細胞綜合征病例匯總Table 1 Summary of 18 cases of hemophagocytic syndrome secondary to brucellosis

表1（續）Table 1（continued）

2.1 一般資料

18例患者中，男14例，女4例，年齡2.5～73歲，14 例無基礎疾病，2 例合并乙型病毒性肝炎，1 例合并胃潰瘍，1 例合并神經性耳聾。

2.2 臨床資料

18 例患者中有明確流行病學史（發病前與家畜或畜產品、布魯菌培養物等有密切接觸史，或生活在布魯菌病流行區）13 例。臨床表現、體征及實驗室檢查：發熱和/或寒戰18 例，消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、食欲減退等）11 例，乏力10 例，非特異性癥狀（頭痛、咳嗽、胸悶、腰痛等）5 例，體重減輕3 例，多汗3例，關節疼痛2 例；肝臟/脾臟/淋巴結腫大15 例；15 例患者完善血培養：陽性11 例；9 例完善骨髓培養：陽性8 例；血/骨髓培養出布魯菌13 例；17 例完善布魯菌相關免疫學檢查：陽性16 例。依據我國布魯菌病診斷標準[18]，16 例為確診病例，2 例為臨床診斷病例。17 例完善骨髓穿刺細胞形態學檢查：15 例見噬血細胞，1 例未見噬血細胞，1 例結果不詳。

2.3 治療與轉歸

18 例患者單純予抗布魯菌治療9 例，抗布魯菌+激素治療3 例，抗布魯菌+免疫球蛋白治療3 例，抗布魯菌+激素+免疫球蛋白治療1 例，治療方案不詳2 例；治愈11 例，緩解5 例，病情惡化放棄治療1 例，轉歸不詳1 例。

3 討論

布魯菌病臨床表現多樣，誤診率相對較高，診斷需結合流行病學史和實驗室檢查（包括布魯菌免疫學檢查和血/骨髓培養）。本研究中，部分患者無確切流行病學史，血培養陽性率為73.3%（11/15），骨髓培養陽性率為 8/9，與既往研究顯示骨髓培養陽性率高于血培養結果一致[19]，大部分患者由布魯菌免疫學檢查確診，該結果提示臨床醫師在接診發熱原因不明患者時，應注意詢問患者的流行病學史，應盡可能完善血液、骨髓培養以搜尋病原學依據，高度懷疑或不能排除布魯菌病時可進一步完善布氏凝集試驗等檢查以協助診斷。

噬血細胞綜合征又稱吞噬淋巴細胞組織細胞增生癥（HLH）[20]，是一種累及多器官、多系統，呈進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生綜合征。原發性HLH 多為基因缺陷引起的遺傳病，以兒童常見；繼發性HLH 常見于青少年和成人，與感染、惡性腫瘤等相關。符合以下2 條標準中任何一條時可診斷HLH（HLH-2004）[15，21]，第一條為符合HLH 的分子診斷：存在HLH 相關致病基因病理性突變。第二條為符合以下8 條指標中的5 條：①發熱，即體溫＞38.5℃，持續＞7 d；②脾大；③血細胞減少（累及外周血兩系或三系），即血紅蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L 且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥；⑤骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結中找到噬血細胞；⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑦NK 細胞活性降低或缺如；⑧sCD25 升高。本例患者符合第二條標準中的6 條指標，且血培養出布魯菌，考慮布魯菌病繼發噬血細胞綜合征。

布魯菌病的治療應遵守以下標準：①使用在細胞內和酸性介質中具有作用能力的抗菌藥物；②采用聯合療法；③根據所涉及的系統，適當延長抗菌藥物使用時間。目前可用于治療布魯菌感染的抗菌藥物包括多西環素、利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑、鏈霉素、慶大霉素和部分喹諾酮類[22]。繼發性HLH 包括誘導緩解治療（控制過度炎癥狀態）及病因治療（糾正潛在的免疫缺陷和控制原發病）。本研究中無論是單純抗布魯菌或抗布魯菌基礎上聯合免疫調節劑（激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白）治療的患者總體治療效果均較好，該結果提示對于布魯菌病繼發的噬血細胞綜合征，及時有效的抗菌治療是基礎，結合適當的免疫調節治療，患者可取得很好的療效。

布魯菌病繼發HLH 的機制尚不完全清楚，可能與感染導致免疫系統紊亂，T 細胞功能缺陷，T細胞和單核細胞過度活化及細胞毒性的選擇性缺乏有關[12]。由于部分布魯菌病臨床癥狀不典型，對于不明原因發熱及全血細胞減少患者，無論是否有確切流行病學史，都需警惕布魯菌病可能，及時規范地完善血、骨髓檢查有助于搜尋病原體，使患者早期得到精準治療。布魯菌病繼發噬血細胞綜合征患者經過抗布魯菌和/或調節免疫等綜合治療后多數短期預后良好，由于本研究中病例隨訪時間相對較短（3 周～6 個月），該類患者的長期預后（1 年以上）需要進一步的隨訪研究。