肝移植術后髖關節新型隱球菌感染1 例并文獻復習

李書林，肖鄭偉，郭徽靈,2，顏來鵬,2，廖藝琳，王萬濤，張錦平，李俊杰，蘇凌波，湯發強,2

隱球菌是一種獨特的酵母型真菌，在30 多種公認的菌屬當中，目前僅發現新型隱球菌和格特隱球菌會使人類致病[1]。新型隱球菌感染主要發生在免疫缺陷個體中，包括獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者、器官移植受者或接受免疫抑制藥物的其他患者[2]。隱球菌病最常累及中樞神經系統或肺部，骨關節部位的感染鮮有報道[3]。在器官移植中，肝移植術后的生活質量和生存率已大大提高[4]。然而，機會性真菌感染仍然是器官移植受者術后的重要并發癥之一[5]。本文就福建省立醫院收治的1 例肝移植術后髖關節新型隱球菌感染患者進行報告，并結合國內外相關文獻綜合分析，旨在提高對該病的認識。

1 材料與方法

1.1 病例資料

患者男，39 歲，專業技術人員。因“左側髖部腫痛2 個月”于2020 年11 月30 日入住本院。于入院前2 個月無明顯誘因出現左側髖部腫痛，伴活動受限，曾在當地私人診所行針灸+口服廣譜抗生素治療，效果欠佳；此后左側髖部腫脹、疼痛加劇，遂求診我院。入院查體：左髖部前外側一腫物隆起，大小約5.0 cm×5.0 cm×1.0 cm，皮膚無發紅、破潰，質韌，推之不動，邊界尚清，壓痛明顯，左側髖關節活動受限。患者既往因慢性乙型肝炎、肝硬化失代償期于2 年前在外院行同種異體原位肝移植術，術后遵醫囑規律服用“他克莫司+霉酚酸酯+激素”抗免疫排斥治療，同期服用“恩替卡韋”抗病毒治療。糖尿病病史1年余，空腹血糖最高達19 mmol/L，不規律服用“阿卡波糖”，血糖控制欠佳。否認結核、外傷史，近期無禽鳥密切接觸史。

入院后完善相關檢查：血常規大致正常；CRP 36.70 mg/L，ESR 66 mm/1 h，PCT＜0.25 μg/L；總蛋白56 g/L，白蛋白 32 g/L，葡萄糖18.96 mmol/L；HbA1c 63 mmol/mol；乙肝兩對半、HIV 及AFP、CEA、CA199 等指標未見明顯異常。髖關節MRI示：左側髖關節周圍及盆腔左后壁廣泛病變（以分房囊腔為主），累及左側髖骨及左側髖關節與鄰近軟組織，為炎性病變伴多發膿腫。入院后予頭孢噻肟經驗性抗感染治療，第2 天即在超聲引導下行左側髖部腫物活檢術+經皮穿刺膿腫置管引流術。術后引流液培養示新型隱球菌感染（圖1A）。組織病理報告示多量急、慢性炎癥球菌性肉芽腫，膿腫形成，并見組織細胞反應（圖1B）。查顱腦MRI 未見顱內感染征象（圖2A）；胸部CT未見明顯炎性灶（圖2B）。診斷：左側髖關節新型隱球菌感染，遂予氟康唑首劑400 mg/d，后改為200 mg/d 靜脈滴注治療[6]。1 周后，患者疼痛明顯好轉，左髖部腫物稍縮小；2 周后關節活動度逐漸恢復至正常，復查髖關節MRI 示病灶范圍較前明顯縮小，復查引流液培養陰性。持續治療4 周后，患者恢復情況良好，予出院，囑出院后繼續每天口服氟康唑膠囊200 mg 治療3 個月，病情穩定停藥，隨訪至今未見復發。

1.2 文獻復習

以“隱球菌感染”和“關節”為檢索詞對中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫和維普數據庫進行檢索，以“Cryptococcus”和“joint”或“arthritis”為檢索詞對PubMed 數據庫進行文獻檢索，檢索時間為1980 年1 月—2021 年5 月。共檢索到8 篇相關文獻，均為個案報道，共9 例。男性5 例，女性4 例，年齡4～92 歲；多見感染部位為膝關節4 例，髖關節3 例；臨床癥狀僅為局部腫痛；影像學多示為關節周圍溶骨性病變。手術干預和/或抗真菌治療總預后良好。見表1。

表1 9 例關節隱球菌感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of joint infection caused by Cryptococcus in 9 patients

2 討論

隱球菌病最常累及中樞神經系統或肺部，骨關節部位的感染鮮有報道[3]。傳統意義上認為，真正的關節感染是由相鄰感染軟組織、骨骼或神經直接延伸至滑膜間隙所致，但根據最新文獻報道，直接血行播散或者淋巴系統傳播已被確定為關節感染的重要來源[15]。復習文獻報道的9 例隱球菌關節感染的患者，除了最常見受累部位膝關節和髖關節外，其他還包括肩關節、肘關節、骶髂關節和胸鎖關節。根據文獻報道，隱球菌感染多發生在自身免疫功能不全或免疫受抑制的人群，包括器官移植術后或長期接受免疫抑制劑治療患者以及AIDS、結節病、硬皮病、結核病、糖尿病、淋巴細胞減少癥等其他相對免疫功能缺陷患者[2，16]。

本例患者系肝移植術后并發髖關節新型隱球菌感染，然而感染源尚不明確，可能與下列因素有關：①肝移植術后免疫抑制劑的應用，據研究證實，絕大多數肝移植術后真菌感染是免疫抑制過度的結果[17]。因此必須進行嚴格血藥濃度監測，遵循免疫抑制劑的個體化用藥。本例在確診隱球菌感染后，檢測血清他克莫司濃度為12.30 μg/L，已超出參考范圍最大值（參考區間為移植術后1～3 個月5～15 μg/L，移植術后4～6 個月5～10 μg/L，移植術后6 個月以上3～10 μg/L），囑先行免疫抑制劑減量，動態復查血藥濃度，待感染控制后酌情調整用藥劑量。②患者有2 型糖尿病病史，根據文獻報道，糖尿病是常見的慢性疾病，因其免疫功能下降，常易合并感染；本例患者血糖控制欠佳，感染風險大大增加[18]。③患者在確診前于當地診所行“針灸”治療，結合既往報道，存在與本例類似病例，但均缺乏針灸治療前的隱球菌感染證據，故尚不能明確是否“針灸”會增加感染或擴散風險[19]。

關節隱球菌感染最常累及膝關節，主要表現為局部腫痛及關節活動障礙，部分患者可伴有全身癥狀如發熱、寒戰等[8-9，12]。影像學常表現為局部或多發性的溶骨性病變并延伸至關節，部分患者可伴有周圍膿腫和軟組織腫物形成[7，9-10，13]。本例患者髖關節隱球菌感染亦為類似表現，總體來說，關節隱球菌感染的臨床及影像學表現均缺乏特異性，極易與腫瘤、結核等疾病相混淆，導致診斷延遲或直至死亡仍未能確診，因此診斷仍依賴病灶病原學和組織病理學檢查。

關節隱球菌感染的治療方法主要包括藥物治療和手術治療，現行美國感染病學會指南中未具體提及針對關節隱球菌感染的治療建議；目前臨床上的抗隱球菌藥物主要包括多烯類（兩性霉素B）、三唑類（氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑）以及5-氟胞嘧啶，具體的用藥方案一般是個性化的，主要根據患者自身基礎免疫狀態以及是否合并相關并發癥而決定[20]。有學者認為，徹底的清創術以及足夠療程的感染灶沖洗是治療真菌感染的關鍵，同時術后聯合能夠根除感染的抗真菌藥物治療6 個月以上，以防止復發[10，12]。但是也有學者表示，手術很有可能增加感染播散的風險，特別是伴有免疫功能缺陷的患者，因此在尚未嘗試抗真菌藥物治療的情況下，不推薦行手術治療[16]。本院患者左側髖關節感染灶較局限，結合顱腦和肺部影像學資料，暫不考慮繼發性感染，遂根據《隱球菌感染診治專家共識》推薦[6]，經過局部穿刺引流加嚴格抗真菌治療后預后良好。

根據現有文獻報道，大多數關節隱球菌感染患者經及時診斷和積極治療后恢復滿意。因此，當臨床上出現骨關節乃至其他部位感染性病變，無法用常見疾病解釋且經廣譜抗感染治療無效時，應特別注意本病可能，尤其是伴有免疫抑制或者免疫功能缺陷患者，推薦盡早行穿刺液或組織病原學檢測，以免誤診和延誤治療。