小劑量垂體后葉素聯合去甲腎上腺素治療膿毒癥休克ARDS的臨床效果

呂藝龍

韶關市曲江區人民醫院 重癥醫學科，廣東 韶關 512100

0 引言

膿毒癥休克是危害性極大的感染性疾病，其主要病因為感染引起全身免疫功能失調，大量炎癥因子釋放，導致毛細血管通透性明顯增加，有效循環血量降低，重要臟器無法得到充足的灌注。膿毒癥休克病死率較高，易引發多臟器功能損害及功能衰竭，尤以急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）發生率較高[1]。相關研究顯示，急性呼吸窘迫綜合征是膿毒癥并多器官功能障礙的一個重要組成部分，病死率高達48%～75%[2]。ARDS的致病機制錯綜復雜，包括免疫細胞激活趨化作用、炎癥級聯反應、肺成纖維細胞遷移與分化等[3]。膿毒癥休克ARDS患者治療包括早期液體復蘇、廣譜抗菌藥物的使用、去甲腎上腺素的使用等[4]，不過較大用量去甲腎上腺素可導致重要器官缺氧缺血，增加器官功能障礙風險，因此需探索更有效的治療方式。垂體后葉素作為血管升壓素和催產素的混合制劑，以往常用于中樞性尿崩癥、上消化道出血等疾病治療中，近年來有研究發現垂體后葉素應用于膿毒性休克患者中有助于改善其血流動力學指標，降低28d病死率[5]。為探索更有效的治療方式，本研究將小劑量垂體后葉素與去甲腎上腺素聯合用于膿毒癥休克ARDS的治療，并分析其臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象為2019年7月-2020年10月收治的50例膿毒癥休克ARDS患者，入組后經隨機數字表法分組，每組各25例。對照組：男15例，女10例；年齡53～79歲，平均（64.79±5.84）歲；原發?。褐匕Y肺炎14例，重癥胰腺炎7例，腹腔感染4例。觀察組：男14例，女11例；年齡55～78歲，平均（65.12±5.37）歲；原發?。褐匕Y肺炎13例，重癥胰腺炎7例，腹腔感染5例。兩組患者年齡、性別、原發疾病等資料比較，經檢驗無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

納入標準：①入組患者均明確診斷為膿毒癥休克ARDS[6]；②年齡≤80歲；③首次發??；④家屬簽署知情同意書。

排除標準：①對研究藥物過敏；②入組48h內死亡者；③存在不可逆終末期疾病；④合并心功能不全、冠狀動脈綜合征或心肌梗死等急性期疾病。

1.2 方法

對照組采用常規治療+去甲腎上腺素：予以患者吸氧、生命體征監測、廣譜抗菌藥物抗感染等常規治療，同時使用去甲腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021177）控制平均動脈壓MAP＞在65mmHg，3mg/次，以生理鹽水50mL溶液稀釋后經深靜脈導管泵入，其用量跟隨血壓水平改變調整。觀察組在對照組治療基礎上聯合小劑量垂體后葉素（南京新百藥業有限公司，國藥準字H32026637），24U/次，用48mL生理鹽水稀釋后，按0.5～2U/h速率經深靜脈泵入。

1.3 觀察指標

①觀察記錄兩組患者治療前、治療72h后的平均動脈壓（MAP）、氧合指數（PaO2/FiO2）水平變化。②采集患者治療前和治療72h后空腹＞8h肘靜脈血，共4mL，按離心速度3000r/min，離心時間10min，分離血清保存，保存環境為-70℃冰箱。由相同醫務人員對白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、N末端B型腦鈉肽前體（NTproBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、血肌酐（Scr）水平指標進行檢測，經酶聯免疫吸附試驗測定，檢測過程中嚴格按照標準流程完成各項操作。③記錄患者機械通氣時間、ICU住院時間、去甲腎上腺素用量和不良反應（低鈉血癥、心肌缺血等）。

1.4 統計學分析

本研究計數、計量資料均由SPSS 21.0軟件分析，以率描述計量資料，經χ2檢驗，以（）描述計數資料，用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HR、MAP、PaO2/FiO2水平變化

治療前兩組HR、MAP、PaO2/FiO2水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后觀察組HR低于對照組，MAP、PaO2/FiO2高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組HR、MAP、PaO2/FiO2水平變化（）

表1 兩組HR、MAP、PaO2/FiO2水平變化（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.2 兩組炎癥因子水平變化

治療前兩組患者IL-6、IL-1β及TNF-α指標相似（P＞0.05）；治療后兩組炎癥因子水平下降，且與對照組相比，觀察組IL-6、IL-8和TNF-α指標降低明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥因子水平變化（，μg/L）

表2 兩組炎癥因子水平變化（，μg/L）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.3 兩組器官功能損傷指標變化

治療前兩組NT-proBNP、cTnT、Scr水平相似（P＞0.05）；治療后兩組NT-proBNP、cTnT、Scr水平均降低，且觀察組NT-proBNP、cTnT、Scr顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組器官功能損傷指標水平變化（）

表3 兩組器官功能損傷指標水平變化（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 兩組去甲腎上腺素用量、病情改善時間及不良反應發生情況

觀察組去甲腎上腺素用量為較對照組更低，機械通氣時間、ICU住院時間為較對照組更短（P＜0.05）。觀察組發生低鈉血癥3例，不良反應發生率為12.00%；對照組發生低鈉血癥1例、心肌缺血3例，不良反應發生率為16.00%，兩組不良反應發生率比較無明顯差異（x2=0.665，P＞0.05）。

3 討論

膿毒癥休克患者血流動力學嚴重紊亂，以高心排、低外周阻力為主要表現，機體有效血容量、組織器官灌注明顯不足，組織缺氧與代謝功能異常，且呈現出進行性加重現象[7]。相關研究顯示，高達50%的膿毒性休克患者可進展為ARDS，對患者預后造成不利影響[8]。臨床治療膿毒性休克多通過液體復蘇、血管活性藥物改善器官組織灌注，但對于并發ARDS患者而言，患者多伴急性肺動脈高壓和彌漫性肺泡損傷，過多液體負荷會造成組織水腫，加重彌漫性肺泡損傷，導致病情惡化，提高死亡風險。

表4 兩組去甲腎上腺素用量、病情改善時間及不良反應比較

去甲腎上腺素是膿毒性休克的首選血管活性藥物，其作為α受體激動劑，能使全身小動脈、小靜脈廣泛收縮，降低非張力性容量，轉化為張力性容量，增加血管阻力及心輸出量，改善心腦等重要器官的灌注，不過要保證效果常需要較大用量，容易導致肝臟、腎臟等器官缺血。近年來有研究發現在使用去甲腎上腺素基礎上加用小劑量垂體后葉素能夠有效穩定血流動力學，減少去甲腎上腺素用量，促進組織灌注改善[9]。本研究結果顯示，治療后觀察組HR低于對照組，MAP、PaO2/FiO2高于對照組，提示膿毒性休克ARDS患者采用小劑量垂體后葉素結合去甲腎上腺素能進一步改善其血流動力學及氧合功能。究其原因是ARDS患者因肺自身病變增加肺動脈壓力及右心負荷，而在機械通氣治療過程中，其呼氣末正壓可加重肺循環功能障礙，繼而出現相關肺損傷，易出現低氧血癥、氧合功能降低及肺水腫，而垂體后葉素作為血管升壓素和催產素的混合制劑，血管升壓素能夠作用于V1、V2、V3受體，使血管收縮，選擇性擴張部分血管，還能通過作用于肺動脈內皮細胞上的催產素受體，促進一氧化氮釋放，舒張肺動脈血管，使肺動脈壓降低和肺血流灌注增加，血管升壓素和催產素有協同升壓作用，兩者均能促進心率減緩和氧消耗降低，達到進一步改善血流動力學及氧合功能的目的。

炎癥在膿毒性休克及ARDS發生與發展中有重要參與作用，在機體遭受侵害時會大量分泌炎癥因子，炎癥因子在殺滅入侵微生物的同時，也會導致機體缺血缺氧、組織細胞損傷、臟器功能障礙甚至衰竭，因此膿毒性休克ARDS治療中炎癥的觀測對治療效果、預后的判斷有重要意義[10]。IL-6、IL-1β、TNF-α等因子在炎癥反應中發揮了重要作用，是常用的炎性因子指標，該類因子不僅介導了炎癥反應的發生，還可進一步誘導其他炎性介質合成和分泌，促進全身性炎癥反應加重。本研究結果顯示，觀察組治療后的IL-1β、IL-6、TNF-α指標與對照組相比均降低明顯，說明小劑量垂體后葉素聯合去甲腎上腺素有助于減輕膿毒性休克ARDS患者炎癥反應。究其原因在于去甲腎上腺素較大用量容易導致重要器官缺血，而小劑量使用藥理作用有限，且其治療機制主要是促進動靜脈收縮、增加血流灌注，對炎癥方面的缺乏足夠的藥理作用。而聯合小劑量垂體后葉素治療時，垂體后葉素中的有效組成部分血管升壓素能通過調控免疫細胞來調整機體對炎癥等應激的反應，催產素也可對迷走神經產生刺激作用，進而使脂多糖誘導產生的炎癥反應減輕，調控免疫細胞和機體應激反應，最終達到減輕炎癥反應的作用。研究顯示膿毒癥患者機體釋放大量炎癥因子和內毒素，心肌局部缺血，微循環障礙，腎衰竭和循環血容量過多，均可導致NT-proBNP、cTnT水平升高[11]。微循環障礙、腎功能損害、腎衰竭等也會導致Scr水平升高[12]。因此該類指標常用于心臟、腎臟等重要器官狀態的評估和預后的判斷。本研究中，觀察組治療后的NT-proBNP、cTnT、Scr指標均較對照組進一步降低，說明小劑量垂體后葉素聯合去甲腎上腺素有助于減輕膿毒性休克ARDS患者重要器官功能損傷。其作用機制在于垂體后葉素能通過興奮血管升壓素V1、V2、V3受體、催產素受體、嘌呤能產生各種藥理作用，興奮V1受體能促使血管平滑肌收縮，V1受體在腎臟出球小動脈上分布，而在入球小動脈上無分布，故能促進腎小球濾過率增加，減輕腎臟損傷，改善腎功能，興奮V2受體能促使腎集合管對水的重吸收，維持體液容量和滲透壓恒定，興奮催產素受體能擴張冠狀動脈，降低肺動脈壓力，保護重要器官，綜合作用下能減輕重要器官損傷，下調NTproBNP、cTnT、Scr表達。

本研究結果中觀察組去甲腎上腺素用量較對照組明顯更少，機械通氣時間、ICU住院時間與對照組相比更短，說明小劑量垂體后葉素聯合去甲腎上腺素還有助于減少去甲腎上腺素用量，并促進患者病情更好地改善，印證了相關研究結論。本研究中，兩組不良反應率相近，說明聯合用藥安全性高，其中在重要器官缺血的不良反應上觀察組未出現，而對照組發生3例，但差異無統計學意義，該結果也可能與樣本量小相關，后續還需加大樣本量深入分析。

綜上所述，臨床治療膿毒癥休克ARDS采用小劑量垂體后葉素聯合去甲腎上腺素有助于促進患者血流動力學、氧合功能改善，減少去甲腎上腺素用量，加快恢復，且安全性高，值得推廣。