公民逝世捐獻與活體捐獻腎移植的近期臨床效果

潘佳善 蘇涌 朱道方 廖貴益

安徽醫科大學第一附屬醫院1泌尿外科四病區，2藥劑科（合肥230022）

腎移植是治療終末期腎病的有效手段之一。但是腎源短缺是制約腎移植發展的瓶頸。為擴大腎臟來源，我國在允許親屬活體器官捐獻（living donor，LD）的基礎上大力倡導并推動公民逝世器官捐獻（deceased donor，DD）工作，因此觀察兩種移植類型術后的臨床效果是重要課題之一。另外，從20世紀50年代腎移植醫學事業發展至今，隨著科技的進步和免疫抑制劑的應用，腎移植手術已趨成熟，但是術后并發癥因個體差異未能避免，如何有效地避免預后不良反應，同樣是研究的熱點之一。而多數腎移植研究人員僅關注了DD 組與LD 組術前供受體基本資料和（或）術后并發癥發生的情況［1-3］，少有在此基礎上采取統計學手段展示術前供受體情況對受體術后預后的影響。本中心選取從2017年1月1日至2018年12月31日接受腎移植的254 例受者的資料（沒有缺失任何一項數據）。回顧性地對兩組的臨床效果進行對比，并在此基礎上分析術前資料對預后結果的影響因素，進一步闡述兩種移植類型術后并發癥的危險因素。

1 資料與方法

1.1 基本資料研究對象為自2017年1月1日至2018年12月31日完成的、具有完整隨訪資料的254 例腎移植病例，均為首次移植，所有病例供受者ABO 血型相同或相容，淋巴細胞毒性試驗均為陰性，受者群體反應性抗體均為陰性。該臨床研究和數據都經過患者知情同意以及倫理審查委員會通過。其中LD 組受體113 例，DD 腎移植組受體141例。其中，LD組男84例，女29例。年齡在13～65 歲之間，平均（31.6±8.4）歲。供受者關系：父母給子女共108例、女兒給父親1 例（為血緣親屬）、兄弟姐妹之間捐獻4 例。DD 組男性96 例，女性45例。年齡17～63 歲，平均（41.4±9.5）歲。

1.2 免疫抑制劑方案手術中、手術后第1、2天用甲潑尼龍500 mg（體質量50 kg 及以上）或250 mg（體質量50 kg以下）沖擊治療，手術后第3天120 mg，手術后第4 天80 mg，手術后第5 天40 mg。術后第6 天開始改為醋酸潑尼松片（Pred）10 mg 口服QD。不常規使用ATG 或舒萊等誘導。術后即開始口服嗎替麥考酚酯膠囊（MMF）（1.0 g/d，分早晚各一次），術后第2 天常規加用他克莫司膠囊（FK506）［0.1 mg/（kg·d），分早晚各一次］，維持期三聯抗排斥方案：MMF+FK506+Pred，根據霉酚酸（MMF口服吸收后的核心成分）的AUC（血漿藥物濃度—時間曲線下面積）調整MMF用法，霉酚酸的AUC 為30～60 mg·h/L；根據谷濃度調整FK506 用法，FK506 谷濃度治療窗為：術后1、2～ 3、4～ 6、> 6 個月分別為（10～15、9～12、7～10、4～8 ng/mL）。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察指標收集兩組病例的供受體性別、供受體年齡、受體體質量指數（body mass index，BMI）、術前以及術后3、7 d、1、2、12、24 個月的血肌酐值、供體的熱缺血時間（warm ischemia time，WIT）和冷缺血時間（cold ischemia time，CIT）、術后住院時間、觀察急性排斥（acute rejection，AR）、腎功能延遲恢復（delayed graft function，DGF）、肺部感染、移植腎失功等預后情況以及受體術后存活狀況。

1.3.2 觀察終點（1）隨訪至2021年7月1日；（2）若受者在術后截止隨訪時間內移植腎失功或死亡則視該時刻為觀察終點。

1.3.3 肺部感染診斷標準（1）患者臨床癥狀咳嗽，咳痰和發熱：發熱多為持續性或間歇性低熱或高熱而腎功能檢驗正常。（2）影像學檢查我科主要以肺部CT 為主：肺部感染在影像學上顯示有多灶性斑片狀浸潤陰影或者是不規則的結節陰影等特征性變化，報告顯示雙肺顯著炎癥。（3）血液監測：依據血象里中性粒細胞、C?反應蛋白高于正常范圍來輔助診斷。其中我科以CT 平掃為診斷肺部感染的主要依據。

1.3.4 AR 診斷標準同時符合以下4 條，診斷為AR：（1）臨床表現上每日監測血肌酐值，逐步下降后反彈，并連續2 d 逐步升高；（2）實驗室檢查中移植腎彩超排除腎臟積水、腎臟動脈、靜脈狹窄、腎周血腫等；（3）治療上MP 沖擊和/或ATG 使用效果好。（4）病理學中移植腎穿刺診斷依據Banff 2017，證明有排斥反應存在［4-6］。

1.3.5 DGF 診斷標準移植1 周內至少需要血液透析1 次，或雖然未進行透析治療，但在術后7 d時血肌酐值仍>400 μmol/L［7］。

1.4 統計學方法使用統計軟件SPSS 23.0 和Graphpad prim8.0 進行數據分析或繪制圖形。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann?WhitneyU檢驗。計數資料以頻率和百分比表示，兩組比較用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。Kaplan?Meier 生存分析法+Log?rank 檢驗（人存活率），術前供受體的一般情況對受體術后預后的危險因素模型利用logistic 回歸模型進行統計分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的受體性別、受體BMI 和受體術前、術后12、24個月血肌酐值比較DD組中受體男96例，女45 例；LD 組分別為男84 例，女29 例，兩組性別分布上差異無統計學意義（P=0.30）。根據世界衛生組織制定的BMI 分級標準中國地區參考標準，將BMI 分為“瘦”、“正常”、“超重”、“肥胖”四個等級。并且DD組的BMI平均值為（22.2±3.0）kg/m2，LD 組的平均值為（21.4 ± 3.3）kg/m2，兩組病例在BMI 分布上差異無統計學意義（P> 0.05，表1）。兩組術前、術后12、24 個月的血肌酐值差異無統計學意義（P>0.05，圖1）。

2.2 DD 組術后3、7 d、1、2 個月血肌酐值均高于LD 組DD 組術后3、7 d、1、2 個月血肌酐值均高于LD 組，差異有統計學意義（均P<0.05，圖1）。

圖1 DD 組與LD 組術前、術后血肌酐值對比Fig.1 Comparison of preoperative and postoperative blood creatinine values between DD group and LD group

2.3 DD 組熱缺血時間、冷缺血時間、供體性別、供受體平均年齡、術前透析時間、術后住院時間顯著高于LD 組DD 組141 例中術前接受腹膜透析20 例，接受血液透析115 例，腹膜透析更改為血液透析6 例，透析時間為（47 ± 39）個月。LD 組113 例中術前接受腹膜透析23 例，接受血液透析89 例，腹膜透析更改為血液透析1 例，透析時間為（20 ± 25）個月。DD 組術前透析時間顯著長于LD組（P< 0.000 1）。DD 組WIT 平均時間為（12.9 ±3.6）min，CIT 平均時間為（8.6 ± 2.3）h；LD 組分別為（10.0 ± 1.0）min、（1 ± 0.5）h，兩者數據差異有統計學意義（P< 0.001）。DD 組術后住院時間顯著長于LD 組（P< 0.001，表1）。

表1 DD 組與LD 組資料統計學分析Tab.1 Statistical analysis of data in DD group and LD group ±s

表1 DD 組與LD 組資料統計學分析Tab.1 Statistical analysis of data in DD group and LD group ±s

屬性供體性別［例（%）］男女受體性別［例（%）］男女受體年齡（年）熱缺血時間（min）冷缺血時間（h）術前肌酐（μmol/L）BMI分布［例（%）］（10.0～18.5）kg/m2（18.6～24）kg/m2（24.1～28.0）kg/m2>28.0 kg/m2 BMI均值（kg/m2）透析時長（月）術后住院時間［M（P25，P75），d］DD組128（90.8）13（9.2）96（68.1）45（31.9）41.5±9.5 12.9±3.6 8.6±2.3 922.3±220.2 17（12.9）91（63.6）30（21.0）5（4.4）22.2±3.0 47±39 23（30，45）LD組44（38.9）69（61.1）84（74.3）29（25.7）31.6±8.4 10.0±1.0 1.0±0.5 1 004.1±325.2 22（19.3）68（59.6）20（17.5）3（2.6）21.4±3.3 20±25 21（22，25）χ2/t/Z值77.118 0.301>0.05 8.552 9.443 8.769-1.857 2.899 1.656-7.002-2.81 P值<0.001<0.01<0.001<0.001>0.05>0.05>0.05<0.001>0.01

2.4 DD 組圍手術期DGF 發生率、術后隨訪時間內肺部感染、AR 發生率均顯著高于LD 組DD 組隨訪時間為（34.9 ± 14.0）個月，LD 組隨訪時間為（40.7 ± 8.0）個月；圍手術期，DD 組DGF 發生率29.1%（41/141）顯著高于LD 組的DGF 發生率4.4%（5/113）（P<0.001）。術后隨訪時間內，DD 組肺部感染發生率23.4%（33/141）顯著高于LD 組的肺部感染發生率3.5%（4/113）（P< 0.001）。DD 組AR發生率14.9%（21/141）顯著高于LD 組的AR 發生率8.0%（9/113）（P<0.001）。

2.5 DD 組移植腎丟失率顯著高于LD 組在隨訪時間內，DD 組移植腎切除5 例、移植腎失功恢復透析11 例，總的移植腎丟失率（移植腎切除或移植腎失功恢復透析）11.3%（16/141）。移植腎切除的主要原因是腎周感染并發嚴重出血、移植腎DGF 伴腎周感染。LD 組在此期間移植腎丟失1 例（P<0.000 1）。

2.6 兩組移植類型術前資料對術后并發癥的影響分別將兩組移植類型以及兩組術前供、受體年齡、肌酐水平等基本資料做多因素的logistic 回歸分析，見表2、3。

表2 預后狀況的危險因素分布表Tab.2 Distribution of risk factors for prognosis

2.7 DD組人存活率顯著低于LD組DD組的腎臟捐獻者共有92 人納入此次統計中，均在醫院獲取，供體死亡前肌酐平均值為（112.9 ± 87.4）μmol/L。供體死亡原因中“創傷”和“腦血管意外”人數占比最多分別為55 例和28 例，其余原因還包括“重型病毒性腦炎”2 例，“重癥化膿性腦膜炎”1 例，“中樞神經系統感染”1 例，“低氧性腦損傷”2 例，“呼吸衰竭”1 例，“心肺復蘇后搶救無效”2 例。

DD 組141 例隨訪時間至2021年6月1日共死亡22 例，其中圍手術期死亡10 例（47.6%），出院后再次住院死亡12例。LD組113例隨訪共死亡5例，均死于圍手術期外，兩組死亡原因以及時間情況見圖2。DD組人存活率85.1%，LD組人存活率96.5%。DD 組人存活率顯著低于LD 組（P=0.001 1），兩組的K?M 生存曲線見圖3。

圖2 受體術后死亡原因及時間分布圖Fig.2 The cause of death and time distribution of recipients after surgery

圖3 DD 組與LD 組受者生存K?M 曲線圖Fig.3 Comparison of survival K?M curves of recipients in DD group and LD group

表3 術后并發癥的危險因素分布表Tab.3 Distribution of predictors of prognosis±s

表3 術后并發癥的危險因素分布表Tab.3 Distribution of predictors of prognosis±s

術前資料組別類型［例（%）］DGF DCD 組RLD 組肺部感染DCD 組RLD 組移植腎失功DCD 組RLD 組供體年齡（年）肺部感染移植腎失功受體年齡（年）肺部感染術前肌酐（μmol/L）肺部感染BMI（kg/m2）DGF是41（29.1）5（4.4）32（22.7）4（3.5）18（12.8）1（0.9）52±15 53±15 45±10 818.4±266.7 22.7±3.2否100（70.9）108（95.6）109（77.3）109（96.5）123（97.2）112（99.1）47±15 47±15 36±10 979.2±273.4 21.3±3.3

3 討論

腎臟移植是治療尿毒癥最為有效的手段，但腎源短缺是目前制約腎臟移植發展的瓶頸。我國目前合法的腎臟來源包括DD 捐獻以及LD 捐獻，對比這兩種不同腎源的近、遠期臨床效果一直是腎臟移植醫師關注的重點。本文立足單中心移植池的數據來展示DD 與LD 腎移植臨床效果以及挖掘術前與術后數據之間隱藏的聯系。兩組基本資料情況是DD 組的供體性別男性占絕大多數90.8%（128/141），而LD 組是女性供體占多數61.1%（69/113），供體年齡、透析時長、住院時間DD 組均較長，這與國內外多數文獻報道相一致［8-11］。

在兩組預后對比方面，各個文獻報道不盡相同。ZHANG 等［8］經過近20年的觀察，發現相較于DD 捐獻，LD 捐獻后腎功能的恢復更快、術后DGF發生率更低、20年的人/腎存活率更高。但另一方面，郭霜等［12］報道DD 組（21 例）與LD 組（45 例）術后DGF 并發癥差異沒有統計學意義。XIONG等［13］發現DD 組（524 例）術后5年的腎功能要好于LD 組（536 例）。我中心對LD 組和DD 組的統計表明，DD 組術后3、7 d、1、2 個月血肌酐值均高于LD組，在第12、24 個月兩組的血肌酐值無明顯差別，DD 組肺部感染、DGF、AR、移植腎丟失率發生率顯著高于LD 組，LD 組人存活率顯著高于DD 組，但主要集中在術后前3 個月，術后3 個月之后DD 組并發癥發生率顯著降低，總體上，活體器官捐獻的腎源臨床效果要優于死亡器官捐獻。

LD 由于有良好的組織配型、充分的供受體術前準備以及最短的腎臟熱缺血、冷缺血時間，理論上這些優勢使LD 的近、遠期臨床效果都要優于DD。并且，本研究中DD 組受者年齡更大，透析時間更長，因為年輕的尿毒癥患者更容易獲得來自父母等的親屬活體捐獻腎臟，而年齡較大者則主要寄希望于DD，這也是影響DD 腎移植近、遠期臨床效果的因素之一［14］。

LD 雖然有良好的臨床效果，但會對一個健康人帶來創傷，并會給捐腎者帶來遠期成為“無腎人”的潛在威脅，因此，國家對于LD 有嚴格的倫理要求。目前，我國DD 仍是腎臟來源的主流，2019年我國DD 捐獻腎移植約占腎移植總量的86.8%，在腎源嚴重短缺的大背景下，追求移植數量與追求移植質量的平衡中提高DD 腎移植的近遠期臨床效果。本研究需要從多個環節、多個層面加強或改進工作以提高DD 捐獻的近、遠期臨床效果，主要可以有以下三個方面：（1）大力推動器官捐獻工作擴大供體來源，盡可能使用高質量的捐獻腎臟；（2）運用lifePort 腎臟持續低溫灌注保存［15-16］、缺血預處理［17-18］、瑞芬太尼等藥物［19］改善腎臟缺血再灌注損傷；（3）盡量匹配組織配型最優、體質良好（透析時間短、基礎疾病少）的受體。

另一方面，為了使更多接受移植的患者獲益，臨床目標始終是提高不同移植類型的預后情況，因此，在對比兩種移植臨床效果之后，影響預后的危險因素也是關注點之一。通過分析發現組別類型對術后DGF、肺部感染和移植腎失功等并發癥的發生存在影響，這證實了觀察到的臨床情況，同時也量化了原先文獻報道的LD 腎移植臨床效果好于DD 組。除此之外，供體年齡對術后的肺部感染、移植腎失功存在影響因素，LIM 等［20］報道供體年齡越大，移植腎功能越差，移植腎丟失、DGF 等并發癥的發病概率越大，佐證了本研究結果。本中心數據當中，供體年齡普遍較大，50 歲以上的供體有36 例（約占39.1%），且36 例捐獻前的平均肌酐值為111.9 μmol/L，另外，供體死亡原因為腦血管意外的有28 例（約占30.43%），這一系列數據表明供體高齡增加了患者術后發生肺部感染、移植腎丟失的概率。隨著全球人口老齡化加重，越來越多的老年人進行腎臟移植是臨床現實，需要臨床醫生以及相關部門改變評估供體風險因素和受體并發癥的策略，以及器官分配和免疫抑制的個性化等方法來優化，這也是本篇文章欲闡述的觀點之一。

而且，研究結果發現受體年齡較大的發生肺部感染的危險因素在增大，如HEMMERSBACH?MILLER 等［21］報道與年輕受體相比較，老年受體是腎移植術后死亡的強相關獨立危險因素，這也是DD 術后效果差于LD 組的因素之一。而研究中還發現受體年齡的增大亦可能增加肺部感染的風險，對于受體年齡影響術后肺部感染的發生率的報道較少，這或許是發現的新亮點，也需要在日后診療和隨訪中繼續追蹤，并加以驗證。術前受體的肌酐值通過logistic 回歸的OR 結果看，對術后DGF 和移植腎失功沒有影響，對肺部感染的影響也是幾乎為零，這給外科醫生在匹配供受體時減少對受體肌酐值的顧慮提供了數據支持。綜上，本文利用受者術前的數據量化了發生DGF、肺部感染、移植腎失功等風險程度。這有益于移植科醫生在術前供受體匹配上盡量避開或降低危險因素，也有助于對術后并發癥提早做出預防措施。本研究中還存在著不足之處，本文缺少了受體的基礎疾病（如高血壓、糖尿病）記錄等可能影響預后的數據［22-23］。兩組對比時間不夠長，還需進一步隨訪。術后并發癥的危險因素還需日后多中心多樣本加以驗證。

總之，雖然DD 是目前腎臟來源的主流，但其近期臨床效果要差于LD 腎移植，需要從多方面提高DD 預后情況。并且，結果顯示，術前數據影響著術后DGF、肺部感染、移植腎失功的進展，希望在這些危險因素中可以找到提高受體預后的有效方法，進而通過醫學手段去幫助患者延長生命和提高生活質量。