醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療缺血性腦卒中療效和安全性的系統評價

郭飛 黃云慧 黃宇靖 牛慧芳 杜愛玲

1新鄉醫學院第二附屬醫院（河南新鄉453002）；2新鄉市第一人民醫院（河南新鄉453000）；3新鄉醫學院（河南新鄉453003）

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）又稱腦梗死，是一種由腦部供血障礙引起的高發病率和高致死率的疾病［1-2］，多發于老年患者，而該人群機體功能逐步衰退，病情發展和治療手段相對復雜［3］，所以該疾病一直是臨床醫生和科研人員研究的重點。另外IS 發生后48 h 內患者通常出現嚴重的神經功能損傷［4］，且伴有炎癥因子升高和生活質量下降等癥狀的發生［5］。現階段對于IS 的治療多采用溶栓，改善腦供血［6］、修復受損神經［7］等方法。有文獻報道，阿替普酶可選擇性地激活纖溶酶原，起到溶栓和恢復腦供血的效果［8］。中醫認為缺血性腦卒中是機體氣血失調、經脈阻滯、血脈不暢所致［8］，對于該疾病的治療應活血化瘀、舒經活絡、化痰開竅［9］。而由麝香、梔子、郁金和冰片等組成的醒腦靜注射液除具有疏通經絡、開竅醒腦、散結活絡的功效［8］，還有較好的神經功能修復、降低顱內壓［3］和炎癥因子的功能［5］，可有效改善IS 患者的生活質量和大腦血流［10］。因此有研究報道采用醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療IS 患者，達到標本兼治、提高療效的目的［11］。但現階段關于兩者聯用的研究質量良莠不齊，且納入的樣本量較少，評價指標相對局限，不能全面反映兩者聯用的優點和所能改善的臨床指標。因此本研究采用Meta 分析的方法，系統評價醒腦靜聯合阿替普酶的有效性和安全性，并將其可能影響的臨床指標和炎癥因子進行客觀評價，以期為臨床了解該疾病相關特征、疾病治療和藥物評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型有關醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療缺血性腦卒中的隨機對照研究，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象符合缺血性腦卒中臨床診斷標準，且經顱腦CT 或MRI 等影像學確診；國籍、種族、性別和年齡不限。

1.1.3 干預措施觀察組患者采用醒腦靜注射液聯合阿替普酶聯合治療；對照組患者阿替普酶治療，兩組除分別進行上述治療，還同時進行常規治療，如采用脫水、降顱壓、神經保護、維持水和電解質平衡和常規護理等，兩組患者均系統治療2 周。

1.1.4 結局指標（1）有效率；（2）神經功能：NIHSS、NDS；（3）認知功能：MoCA；（4）日常生活能力：ADL；（5）腦血流：基底動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈血流速度；（6）炎癥因子：TNF?α、PS、hs?CRP、IL?1、IL?6、IL?8；（7）缺血面積；（8）不良反應。

1.1.5 排除標準（1）重復發表或數據雷同的文獻；（2）診斷不規范、數據不完整或無法提取相關研究數據的文獻；（3）無法獲取全文的文獻；（4）研究對象為動物的相關研究；（5）其他明顯不符合本研究納入標準的文獻。

1.2 計算機檢索策略由兩名專業人員采用計算機檢索方式，對中國知網、萬方、維普、CBM、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數據庫進行系統檢索。中文檢索詞為“腦卒中”、“腦梗死”、“中風”、“醒腦靜注射液”、“阿替普酶”，英文檢索詞為“cerebral infarction”、“stroke”、“ischemic stroke”、“xingnaojing injection”、“alteplase”，文獻檢索時間段為建庫到2020年11月。

1.3 文獻選取、資料提取和質量評價由兩名專業人員嚴格依據本研究的納入和排除標準獨立進行文獻檢索、篩選和資料提取，并交叉核對相關數據。對此過程中所遇分歧問題，應咨詢第三名研究人員協助判斷。本研究提取的相關數據分別為相關研究的第一作者、文獻發表年份、研究對象、年齡、病程、樣本量、干預措施和相關結局指標。偏倚風險評估：采用Cochrane 系統評價手冊5.3 進行文獻質量評價，評價內容包括隨機序列的生成、分配隱藏、盲法、不完整的結果數據、選擇性報告研究結果和其他偏倚風險。

1.4 統計學方法本研究采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，計數變量采用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（risk ratio，RR）及95%置信區間（confidence interval，CI）表示；計量資料采用均數±標準差及95%CI表示。異質性檢驗采用Q 檢驗，當檢驗結果無異質性或異質性較小時（I2≤50%），采用固定效應模型（fixed effect model）；當檢驗結果異質性較大時（I2>50%），但臨床異質性不明時，采用隨機效應模型（random effect model）［12］；當存在明顯異質性時，應分析異質性來源。采用倒漏斗圖對納入的9 篇文獻進行發表偏倚評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及流程共檢索到64 篇文獻，經逐層查重，納入研究的文獻共9 篇［6-9，13-17］，文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征本研究共納入9 篇文獻［6-9，13-17］，涉及1 005 例患者，其中觀察組504 例，對照組501 例，有6 項研究［6，8-9，13，15，17］明確提示所納入的研究對象為首次發病的缺血性腦卒中患者，3 項研究未提及患者類型，見表1。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic characteristics of included studies ±s

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic characteristics of included studies ±s

注：①短暫性腦缺血發作的中國專家共識2011年更新版；②顱腦CT；③MRI；④中國急性缺血性腦卒中診治指南2010；⑤急性腦卒中診斷標準；⑥全國第4次腦血管疾病會議中對缺血性腦卒中的相關診斷標準；⑦腦梗死診斷標準；⑧《中醫內科病證診斷療效標準（十三）》

文獻焦榮紅［6］魏雪濤［7］沈李［9］張珂［13］肖俊［8］王珊珊［14］聞佳麗［15］董桂英［16］梁建軍［17］年份2015 2016 2017 2017 2018 2018 2019 2019 2020性別（男/女）研究組49/28 59/31 27/16 25/22 48/22 13/12 35/28 28/18 29/14對照組49/26 56/34 26/17 24/23 47/23 14/10 37/26 29/17 27/16年齡（歲）研究組65±5 65±8 63.28±6.48 62.86±7.13 62.84±10.68 63.4±4.0 61.02±9.95 67.34±3.42 59.49±4.92對照組63±5 64±5 62.54±6.19 63.15±7.08 61.95±10.93 61.5±4.2 60.21±9.89 67.39±3.47 59.37±5.28病程（h）研究組2.3±0.6 2.2±0.8 18.92±3.42 19.01±3.27 4.65±0.19 28.12±6.3 2.66±0.63 2.11±0.21 13.92±2.65對照組2.4±0.7 2.4±0.7 19.37±3.28 18.87±3.24 4.49±0.31 28.2±6.25 2.62±0.68 2.1±0.2 13.85±2.17療程（d）14 14 14 14 14 14 14 14 14結局指標hs?CRP；IL?1；TNF?α；PS；IL?6；IL?8；腦血流NDS；MoCA；缺血面積有效率；NIHSS；MoCA；ADL；不良反應有效率；NIHSS；MoCA hs?CRP；IL?1；TNF?α；PS；IL?6；IL?8；腦血流；不良反應有效率；NIHSS腦血流；NDS；MoCA；缺血面積有效率；NIHSS；ADL；不良反應有效率；hs?CRP；TNF?α；IL?6；腦血流；NIHSS；不良反應類型首發未提及首發首發首發未提及首發未提及首發診斷標準①②③①②③②③④②⑤②③④②③②③⑥②⑦西醫診斷：④，中醫診斷：⑧

2.3 納入文獻的偏倚風險評價9 篇文獻中有4 篇［9，14，16-17］文獻明確采用隨機數字表法進行分組，3 篇［6-8］僅提示采用隨機方法，9 篇文獻對分配隱藏、結局評價人員是否實施盲法描述均不清楚，研究者和患者是否實施盲法風險程度較高，見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚評估Fig.2 Risk bias assessment of included studies

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 有效率評價有效率為痊愈、顯效和有效人數的總和除以該組總人數，納入文獻中共4 項研究［9，13-14，16］提及有效率，Meta 分析結果顯示異質性較小（I2=0%，P=0.77），故采用固定效應模型。經過治療后，觀察組有效率高于對照組（P=0.000 2），見圖3。

圖3 兩組有效率的Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plots of Meta?analysis of comparison of effective rate between two groups

2.4.2 功能及炎癥因子評價（1）神經功能評價：6 篇文獻［8-9，13-14，16-17］采用NIHSS 和2 篇文獻［7，15］采用NDS 評價，結果顯示，觀察組NIHSS 評分和NDS評分均低于對照組（P< 0.000 01）。（2）認知功能評價：4 篇文獻［7，9，13，15］采用MoCA 進行評價，觀察組MoCA評分明顯高于對照組（P<0.000 01）。（3）缺血面積評價：有兩篇文獻［7，15］采用顱腦CT 掃描方法測量了患者的缺血面積，觀察組缺血面積明顯低于對照組（P< 0.000 01）。（4）腦血流速度評價：有4 篇文獻［6，8，15，17］描述了血流速度，觀察組基底動脈、大腦中動脈左側、大腦中動脈右側、大腦前動脈左側、大腦前動脈右側、大腦后動脈左側、大腦后動脈右側、椎動脈左側和椎動脈右側血流速度均高于對照組（P<0.000 01）。（5）日常生活能力評價：有兩篇文獻［9，16］采用ADL 進行評價，觀察組ADL 評分明顯高于對照組（P< 0.000 01）。（6）炎癥因子評價：有四篇文獻［6，8，15，17］報道了兩組治療后的炎癥因子變化，觀察組TNF?α（P< 0.001）、PS（P<0.001）、hs?CRP（P=0.01）、IL?1（P=0.002）、IL?6（P=0.000 6）和IL?8（P<0.001）水平低于對照組，見表2。

表2 缺血性腦卒中治療后的Meta 結果Tab.2 Meta?analysis of xingnaojing injection with alteplase in the treatment of ischemic stroke

2.4.3 不良反應有四篇文獻［8，9，16-17］描述了不良反應發生情況，僅三篇［9，16-17］具體描述不良反應發生類型，基于固定效應模型的Meta 分析結果顯示，觀察組和對照組的不良反應發生率差異無統計學意義（P=0.84），見圖4。

圖4 兩組不良反應的Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plots of Meta?analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.4 發表偏倚評估以腦血流速度為指標繪制倒漏斗圖，納入的研究散點對稱性不好，提示納入的研究存在發表偏倚的可能性相對較大。見圖5。

圖5 腦血流速度的倒漏斗圖Fig.5 Funnel plot of intracranial blood flow velocity

3 討論

缺血性腦卒中是一類嚴重危及患者生命健康的疾病，當疾病發生后及時有效地矯正臨床癥狀和改善腦供血，更有利于患者康復和神經功能恢復。有研究顯示醒腦靜注射液中有效成分可通過血腦屏障，直接作用于中樞神經系統，改善IS 患者的神經損傷和炎癥反應［18］，另外其與阿替普酶聯用能達到更好的治療效果［16］。各研究雖提示醒腦靜注射液聯合阿替普酶能改善患者神經功能、日常生活能力和認知功能，但評價方法和質量存在較大差異，因此本研究采用Meta 分析的方法對各研究進行系統評價，并盡可能全面地呈現其改善的臨床指標。

Meta 分析結果顯示，兩者聯用可提高IS 患者治療有效率，但部分研究有效率的評價過于主觀［9］，評價方法更應結合相對客觀的量表評分進行判斷［19］。另有研究顯示醒腦靜注射液可改善IS患者的神經功能，且能顯著降低患者的NIHSS 評分［4］，本研究采用NIHSS和NDS兩種量表進行評價，結果均顯示兩者聯用能較好的改善神經功能，同時MoCA 結果顯示其對認知功能也有改善作用。有文獻報道IS 的發生和發展與細胞炎癥因子有密切關系，其中包括hs?CRP、TNF?α［20］、IL?6、IL?8［21］，且醒腦靜注射液可有效降低炎癥因子水平。本研究結果顯示兩者聯用可降低IS 患者的hs?CRP、IL?1、IL?6、IL?8、PS、TNF?α 水平。另外及時有效的恢復缺血區腦供血和增加腦血流速度對IS 患者的康復至關重要［22］，因此本研究也評價了治療后患者的腦梗死面積和腦血流速度，結果顯示醒腦靜注射液聯合阿替普酶可有效降低缺血面積和增加腦血流速度，并能增強患者日常生活能力。而對于不良反應的評價，兩者聯用不增加不良反應的發生。

本Meta 分析的局限和不足：（1）納入的研究多數缺乏中醫診斷，僅一篇提及中醫診斷標準，因此作為中藥注射液的醒腦靜注射液，其適應證和患者具體臨床癥狀是否一致仍需進一步考證。（2）部分研究尚無嚴格的隨機雙盲等諸多偏倚控制方法，可能存在一定的選擇偏倚和發表偏倚。（3）各研究所依據的西醫診斷標準稍有不同，可能對患者疾病診斷略有差異，因此各研究結果的一致性需進一步評價，但基于各研究所納入的患者均依據權威機構或部門發布的診斷標準進行篩選，因此所得結果具有一定的可靠性。（4）檢索結果僅為中文文獻，且未對其他非英語語種進行檢索，可能造成檢索不全面。綜上所述，醒腦靜注射液聯合阿替普酶可改善缺血性腦卒中的神經功能損傷、認知功能和日常生活能力，降低諸多炎癥指標和缺血面積，增加腦血流速度，且具有一定的安全性。但鑒于納入的研究質量不高，因此今后仍需更大樣本、多中心、長時間、診斷標準一致的高質量的隨機對照試驗進行驗證，以便為臨床提供更加可靠的治療依據。