MMP/TIMP平衡及TGF-β1水平在兒童肺炎支原體肺炎引起慢性肺損傷中的臨床意義

張赟 王靜

摘要： 肺炎支原體肺炎是兒童社區獲得性肺炎常見的類型之一，然而，近年SMPP病例逐漸增多，并可遺留小氣道壁增厚、細支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、支氣管擴張、 肺纖維化等慢性肺疾病，也可誘發支氣管哮喘。多個研究表明，支原體肺炎后引起肺部結構異常普遍存在，目前研究表明，MMP/TIMP平衡及 TGF-β1與慢性肺損傷的發生、發展存在著密切的聯系。通過評估MMP/TIMP 平衡及 TGF-β1水平檢測慢性肺損傷的發生，可能會成為肺炎支原體肺炎發生慢性肺損傷臨床治療的新策略。

關鍵詞：基質金屬蛋白酶（MMP）;金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）; TGF-β1;肺炎支原體肺炎;慢性肺損傷

【中圖分類號】R563.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）02-01

肺炎支原體肺炎（MPP）是兒童社區獲得性肺炎常見的類型之一， 約占兒童肺炎病原的 15%～40%。盡管肺炎支原體肺炎大多數病情 輕微，預后良好，部分甚至可以自限性，但也可導致重癥肺炎，并可遺留小氣道壁增厚、細支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、支氣管擴張、 肺纖維化等慢性肺疾病，也可誘發支氣管哮喘[1]。多個研究表明，支原體肺炎后引起肺部結構異常普遍存在[2]，目前研究表明 MPP導致的肺部結構異常，多傾向于免疫學機制。

肺組織的慢性損傷涉及到大量的炎癥細胞與細胞因子的分泌，導致了細支氣管上皮細胞壞死、脫落，纖維母細胞增殖，膠原增生，細胞外基質沉積，微血管生成和纖維化形成。小氣道進行性損傷與炎癥反應反復發生，上皮細胞再生不足及組織迷行修復，致過度纖維化， 形成惡性循環，最終導致小氣道纖維性的部分或完全閉塞。其中 MMPs/TIMPs平衡是維持 細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）內環境穩定的決定因素，ECM的降解和沉 積失衡是導致氣道壁結構異常構建、肺實質破壞及間質增生的重要原 因。MMPs 表達過量降解組織結構，而 TIMPs 表達過量可能致組織過度修復[3]。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類高度 保守的鈣鋅離子依賴性內切酶超家族，幾乎能夠降解細胞外基質 （extracellular matrix，ECM）的所有蛋白成分。在特定條件下，MMPs 活性調節機制的失衡使 MMPs 的活性異常升高，導致多種疾病和病理狀態 [4]。金屬蛋白酶抑制劑 （tissue inllibitor of metalloproteinase，TIMPs）它是一個低分子質量蛋白質家族，由分泌 MMPs的細胞同時分泌。TIMPs不僅對維持細胞外基質的正常生理 功能有重要作用，而且與細胞的生長、發育和分化及組織的重塑等生 理或病理過程。

MMPs和TIMPs以非共價鍵方式形成酶—抑制劑復合物，在肺纖 維化過程中，MMPs和TIMPs 的平衡調節具有重要作用，包括多種細胞損傷的形成，激活潛在的細胞因子和肌成纖維細胞，維護ECM 的代謝穩態，在肺纖維化的形成、發展及炎癥持續發面起了重要作用[5]。MMPs 與金屬蛋白酶組織抑制劑 （tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs） 的比例失調及 MMPs之間的不協調變化，均可使基質溶解活性下降、膠原沉積，導致肺間質纖維化的發生和發展關系密切。

MMPs/TIMPs 的比率失衡被認為多種肺部疾病的關鍵。近幾年， MPP/TIMPs 與慢性氣道炎性疾病如肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、 COPD、支氣管哮喘的關系受到學者們的關注。MMPs及其特異性抑制因子參與多種呼吸道與氣道重塑相關的疾病，研究發現 MMPs與其抑制因子比率失衡是呼吸道纖維化疾病例如哮喘，肺纖維化，囊性纖維化和慢性阻塞性肺疾病[6-8]，是支氣管組織破壞和修復的關鍵環節。 基質金屬蛋白酶（MMP）已應用在間質性肺疾病的病理學和作為特發 性肺纖維化診斷和預后一種標志物[9]。與哮喘發病相關的主要有 MMP-2、MMP-3 和 MMP-9，其中關系最密切的是 MMP-9[10-11]。在哮 喘患者的 BALF、痰液及血清中均檢測到 MMP-9 含量明顯升高。哮喘小鼠氣道粘膜包括膠原 I、III、V 和纖連蛋白的表達與細胞外MMPs 和TIMPs的表達之間的局部失衡有關[12]。近年研究發現MMP-9廣泛參與各種肺纖維化疾病，從常見肺部疾病超急性的超敏反應哮喘和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）[13]到慢性肺部疾病阻塞性肺氣腫[14]; 從常見的遺傳性疾病囊性纖維化[15.16]到間質性肺疾病[17]。有研究IPF患者血清、血漿、肺泡灌冼液及肺組織中MMP-7明顯增高，在亞臨床間質性肺病中明顯增高，且MMP-7與用力肺活量占預計值及一氧化碳彌散度占預計值呈負相關，并推測可作為特發性肺纖維化的生物標記物[18]。周樂飛等研究發現患者血清MMP-7的濃度與呈明顯負相關，并推測可作為肺纖維化病情嚴重的參考指標[19]。

在 MMPs/TIMPs的失街中，細胞因子等起著一定的作用，其中對 TGF-β研究較多，同時TGF-β也是導致纖維肺纖維化的關鍵細胞因子， 并且 TGF-β對 MMP-9 的產生具有重要的作用，兩者在肺的重塑中起 著重要的作用[20]。研究表明，大鼠肺纖維化與TGF-β1活化有關， 并且可以上調 MMP及MMP抑制劑及基因的表達[21]。轉化生長因子-β（Transforming growth factor-beta，TGF-β）可通過多種機制參 與急性及慢性肺損傷、肺纖維化，TGF-β1是最關鍵的因子。研究證 實轉化生長因子參與氣道重塑主要通過以下兩方面：（1）轉化生長因 子具有誘導氣道上皮細胞轉分化成肌成纖維細胞的作用，同時能夠激 活間質成纖維細胞，使氣道肌成纖維細胞大量聚集，肌成纖維細胞具 有合成膠原的能力;（2）轉化生長因子β能都降低基質金屬蛋白酶的 活性，增加此酶抑制劑的活性，使細胞外基質的降解減少，氣道上皮 基質問大量膠原沉積，導致氣道上皮纖維化[22]。研究表明TGF-β1 并且可作為上游蛋白，通過中介分子（血管內皮細胞因子、Fas 等） 進行介導 MMP 高表達，引起膠原蛋白合成與分解失衡，導致膠原沉積及纖維化等，進一步加重肺損傷。此外TGF-β1還能直接導致細胞外 基質成分合成增加，促進肺纖維化的發展。

綜上所述，MMP/TIMP平衡及 TGF-β1與慢性肺損傷的發生、發展存在著密切的聯系。研究表明，肺炎支原體患者急性期MMP-9產生明顯升高，與中性粒細胞浸潤相關，治療后可下降至正常，并且 MMP-9 與肺炎支原體患者發熱持續時間及住院時間相關[23]。MMP/TIMP 平衡及TGF-β1水平與肺炎支原體肺炎發生慢性肺損傷的機制需要進一步研究。通過評估MMP/TIMP 平衡及 TGF-β1水平檢測慢性肺損傷的發生，可能會成為肺炎支原體肺炎發生慢性肺損傷臨床治療的新策略。

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作者簡介：張赟，女，1983年10月，漢，籍貫山東德州，學歷博士，職稱：主治醫師，研究方向：兒童呼吸系統疾病

基金支持：2018年濟南市衛生和計劃生育委員會科技計劃項目2018-1-32