以富馬酸替諾福韋酯為基礎(chǔ)的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療對(duì)初治艾滋病合并血脂異常患者血脂的影響

蔡冰 胡曉欣 林成祖

艾滋病即人類獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），已嚴(yán)重威脅人類的公共衛(wèi)生安全，艾滋病患者通常接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（Highly active antiretroviral therapy，HAART），亦稱為“雞尾酒療法”[1]。HAART 能夠有效抑制病原體在患者體內(nèi)的復(fù)制，干擾其繁殖，從而降低艾滋病患者的病死率、患病率及延長壽命、改善生活質(zhì)量等，但是HAART 常需終身維持，且本身藥物可出現(xiàn)過敏、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、乳酸中毒、肝腎功能受損、血脂異常等副作用[2]。富馬酸替諾福韋酯（TDF）為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類藥物，能夠高效抑制病毒的復(fù)制，目前作為一類抗反轉(zhuǎn)錄抑制劑應(yīng)用于艾滋病患者，其主要的不良反應(yīng)包括腎毒性、磷代謝異常、酸中毒等，自2008年經(jīng)中國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficincy virus，HIV）感染者的治療，但中國人使用TDF 的耐受研究偏少，長期用藥對(duì)脂代謝的影響尚未明了，有報(bào)道TDF 具有降血脂的作用，但在國內(nèi)HIV 感染者治療中，TDF 是否具有降血脂及降脂能否逆轉(zhuǎn)其他HAART 藥物所致高血脂仍未知，故此通過本研究觀察了解以TDF 為基礎(chǔ)的HAART 方案對(duì)中國HIV 感染患者血脂的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料選擇2015年1月～2018年12月于我院艾滋病門診就診且未采用過HAART 方案的成年（年齡≥18 周歲）艾滋病患者100 例。根據(jù)治療方案分為兩組，使用HAART 含有TDF（研究組）50 例和同時(shí)期不含TDF（對(duì)照組）50 例作為研究對(duì)象；上述病例治療前均存在血脂異常（甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白至少一項(xiàng)異常）。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診感染HIV；從未進(jìn)行過或目前已經(jīng)在抗病毒治療；年齡≥18 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾進(jìn)行過HAART 治療；年齡＜18 周歲；存在嚴(yán)重的疾病，如肝衰竭或呼吸衰竭等；妊娠者；近半年來服用降脂藥物或治療期間使用任一降脂藥物。

1.2 研究方法收集入組的所有患者性別、年齡、感染途徑、身高、體重等一般資料（見表1）；檢測各時(shí)間點(diǎn)的CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；檢測空腹血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 血脂異常的判定標(biāo)準(zhǔn)據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[3]：患者空腹血脂①TC≥5.2mmol/L；②TG≥1.7mmol/L；③LDL-C≥3.37mmol/L；④HDL-C＜1.04mmol/L。符合上述任何1 項(xiàng)則視為血脂異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，計(jì)數(shù)資料組間采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，組間每個(gè)指標(biāo)值時(shí)間的變化采用多變量方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較兩組治療后CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有不同程度上升，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（個(gè)/μl）

2.2 兩組治療前后血脂比較兩組治療前TG、TC、LDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療24、48、96 周后TG、TC、LDL-C 水平與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療24、48、96 周后，研究組TG、TC、LDL-C 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3、圖1～3。

圖1 兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均TG 濃度

表3 兩組治療前后血脂比較（±s，mmol/L）

表3 兩組治療前后血脂比較（±s，mmol/L）

注：因治療前血清HDL-C 水平對(duì)照組為（1.16±0.42）mmol/L，研究組為（0.82±0.36）mmol/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,因此未進(jìn)一步比較

組別 治療前 治療后24 周 治療后48 周 治療后96 周 F P TG 168.802 0.000對(duì)照組 1.18±0.06 1.28±0.05 1.45±0.07 1.51±0.05研究組 1.17±0.08 1.24±0.09 1.09±0.05 1.21±0.08 F 8.960 8.960 3.262 5.939 P 0.350 0.007 0.000 0.000 TG 6.100 0.001對(duì)照組 5.01±1.08 5.36±1.03 5.44±1.11 5.45±0.75研究組 5.06±1.01 4.70±0.84 4.55±0.73 4.51±0.91 F 0.282 4.706 12.470 1.669 P 0.826 0.001 0.000 0.000 LDL-C 7.380 0.000對(duì)照組 3.28±0.88 3.61±0.76 3.52±0.79 3.97±0.90研究組 3.34±0.87 3.16±0.75 2.95±0.78 2.98±0.58 F 0.016 0.621 0.122 8.652 P 0.747 0.004 0.000 0.000

圖2 兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均TC 濃度

圖3 兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均LDL-C 濃度

3 討論

艾滋病是一種由HIV 感染導(dǎo)致的慢性感染性疾病，HIV 感染通常不會(huì)直接導(dǎo)致死亡，而是在一定時(shí)間內(nèi)破壞感染者的免疫功能，導(dǎo)致繼發(fā)各類感染性、非感染性疾病，患者最常見的死亡病因?yàn)槔^發(fā)性感染或HIV 相關(guān)性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2017年底，我國現(xiàn)有存活艾滋病患者758 610 例，當(dāng)年報(bào)告死亡30 718 例[4]。HAART 能夠有效抑制HIV 在人體內(nèi)的復(fù)制、重建或改善人體的免疫功能，降低艾滋病的病死率，從而延長壽命、改善生活質(zhì)量。目前相關(guān)指南推薦HAART 啟動(dòng)時(shí)機(jī)為確診HIV 感染，不管患者免疫功能受損情況是否嚴(yán)重（無論CD4+T 淋巴細(xì)胞水平高低），建議立即開始治療并維持終身治療[5]。艾滋病相關(guān)的疾病譜多見機(jī)會(huì)性感染、HIV 相關(guān)腫瘤等，然而隨著預(yù)期壽命的延長，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉前滩∠嚓P(guān)性疾病，特別在歐美發(fā)達(dá)國家，HIV 感染者最主要的住院病因亦轉(zhuǎn)變?yōu)榉荋IV 相關(guān)慢性并發(fā)癥[6]，主要包括心血管事件、胃腸道功能紊亂，常見可導(dǎo)致非HIV 相關(guān)慢性并發(fā)癥發(fā)病率升高的原因包括傳統(tǒng)疾病危險(xiǎn)因素、機(jī)會(huì)性感染、抗反轉(zhuǎn)錄藥物的副作用等諸多方面，其中抗反轉(zhuǎn)錄藥物的副作用不容忽視。ART 方案目前主要藥物及相關(guān)副作用如下：①NRTIs（核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）：代表藥物拉米夫定、齊多夫定、阿巴卡韋、替諾福韋，主要不良反應(yīng)包括高敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、乳酸中毒、肝腎損害等；②NNRTIs（非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）：代表藥物奈韋拉平、依非韋侖、利匹韋林，主要不良反應(yīng)包括皮疹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝損害、血脂異常等；③PIs（蛋白酶抑制劑）：代表藥物洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/考比司他，主要不良反應(yīng)包括皮疹、消化道癥狀、肝損害等；④INIs（整合酶抑制劑）：代表藥物拉替拉韋、多替拉韋，主要不良反應(yīng)包括消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝腎損害等；⑤FIs（膜融合抑制劑）：代表藥物艾博衛(wèi)泰，主要不良反應(yīng)包括腹瀉、血脂異常等。初治HIV 患者推薦治療方案為兩種NRTIs 類藥物聯(lián)合第三類藥物（NNRTIs、PIs、INSTIs 其中一種）[2]。

TDF 為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，多應(yīng)用于乙型病毒性肝炎、艾滋病患者的治療，其主要通過參與HIV 復(fù)制過程抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，進(jìn)而阻止HIV 病毒在人體內(nèi)的復(fù)制[7]。本研究HIV 感染者治療前后對(duì)比血清CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯升高，提示患者的治療效果佳、藥物有效，但未能監(jiān)測患者的HIV 病毒載量變化情況。長期使用TDF 可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括腎毒性（低血磷、腎功能不全、骨軟化癥）、消化道癥狀（惡性、嘔吐）、酸中毒/肝脂肪變性[2，8]。

目前主流ART 方案可能導(dǎo)致患者血脂的異常，比如NRTIs 類藥物主要引起高甘油三酯血癥，NRTIs 類藥物主要引起TG、TC、LDL-C 的升高，PIs類藥物主要引起TC、TG、LDL-C 的升高和HDL-C的降低[9]。有研究表明TDF 有降低血脂的功能：Fabbiani 等[10]、Tungsiripat 等[11]報(bào)道，行含TDF 的HAART 后，患者空腹血清TC、HDL-C、LDL-C 水平均顯著降低，而TG 未見明顯改變；患有高膽固醇血癥的HIV 感染者使用含TDF 的ART 方案能降低總膽固醇濃度及高膽固醇血癥的患病率[12，13]。本研究發(fā)現(xiàn)，初治HIV 感染合并血脂異常的患者經(jīng)HAART 后血清TG、TC、LDL-C 水平與治療前水平相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第24、48、96 周）血清TG、TC、LDL-C 水平較對(duì)照組均顯著下降（P＜0.05）。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)核苷酸類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑導(dǎo)致血脂異常的原因與HIV感染后或HAART 過程中患者外周血單核淋巴細(xì)胞線粒體DNA 減少相關(guān)[14]，因此本結(jié)果TDF 對(duì)HIV/AIDS 患者血脂的影響是否亦與其相關(guān)，有待相關(guān)研究證實(shí)。另有研究報(bào)道HIV 感染者使用包含TDF的ART 方案仍可出現(xiàn)非高密度脂蛋白膽固醇水平升高[15，16]，含TDF+INSTIs（整合酶抑制劑）的ART方案對(duì)HIV 感染者的血脂無明顯影響[15]，本研究結(jié)果提示含TDF 的HAART 治療可能具有降低血脂的作用，但因未進(jìn)一步分組INSTIs（整合酶抑制劑）以減少其潛在影響血脂的作用，故未能驗(yàn)證此前學(xué)者結(jié)論，另本研究未篩除高血壓病、糖尿病、冠心病等可能影響血脂的患者，存在一定的局限性。本研究中，從血脂異常類型看來，TG/TC 明顯下降是在HAART 后1年發(fā)生，如果患者HAART 期間能夠加入治療性的生活方式干預(yù)，降低血脂的效果可能更明顯。

綜上所述，成人艾滋病患者行以TDF 為基礎(chǔ)的HAART 方案可改善患者血脂水平，特別對(duì)于治療前血脂異常者，長期治療可降低LDL-C，尤其是TC，對(duì)于存在高脂血癥易感因素的HIV 感染者，推薦包含TDF 的HAART 方案治療，同時(shí)在開始HAART 后應(yīng)密切監(jiān)測其血脂水平變化。