COOK雙球囊聯合縮宮素對妊娠晚期產婦宮頸成熟度、引產效果及血清TNF-α、IL-8和IL-1β水平的影響

周茜

妊娠晚期引產是產科處理高危妊娠常用的手段之一，但如果應用不得當，可對母嬰健康造成嚴重危害。宮頸成熟度是決定引產能否成功的關鍵因素之一。小劑量縮宮素靜脈滴注是目前國內常用的較為安全的促宮頸成熟及引產方法，但其在促宮頸成熟方面的效果并不理想，導致該方法的總體引產效果欠佳[1]。COOK 雙球囊是一種機械性促宮頸成熟方法，在國外已得到廣泛應用，且效果顯著，但國內尚處于推廣階段[2]。研究報道宮頸成熟和分娩發動與腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素8（IL-8）和白介素1β（IL-1β）等炎癥因子密切相關[3]。近年來，國內已有學者將COOK 雙球囊聯合縮宮素用于有引產適應證的產婦，并取得了滿意療效[4，5]。但關于COOK 雙球囊聯合縮宮素對妊娠晚期產婦血清TNF-α、IL-8 和IL-1β表達水平的影響報道較少。為此本研究以2016年1月～2020年12月我院收治的妊娠晚期產婦為研究對象，采取COOK 雙球囊聯合縮宮素進行引產，通過觀察其對產婦宮頸成熟度、引產效果及血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平的影響，探討此引產方案對妊娠晚期產婦的作用及可能機制，以期為其臨床應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月～2020年12月我院收治的300 例妊娠晚期產婦，按隨機數字表法將其分為觀察組（n=150）和對照組（n=150）。觀察組年齡21～39 歲，平均（28.8±4.3）歲；孕周37+2～42+3周，平均（39.1±1.0）周；引產指征：延期妊娠（孕周≥41 周）76 例，羊水偏少17 例，妊娠期高血壓疾病11 例，胎心監護無激惹試驗（NST）不滿意18 例，妊娠期糖尿病28 例。對照組年齡21～40 歲，平均（28.2±4.0）歲；孕周37+3～42+4周，平均（39.6±1.2）周；引產指征：延期妊娠79 例，羊水偏少14 例，妊娠期高血壓疾病12 例，胎心監護NST 不滿意15 例，妊娠期糖尿病30 例。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

納入標準：①單胎初產，孕周≥37 周；②胎膜完整，未自然臨產；③宮頸Bishop 評分＜6 分，有引產指征；④胎兒頭位，大小適中（預測胎兒體質量2500～4000g）；⑤產婦及家屬簽署知情同意書；⑥無縮宮素使用禁忌證；⑦引產前胎心監護NST為Ⅰ類。排除標準：①伴有生殖道感染性疾病、軟產道異常等引產禁忌證者；②不愿接受COOK 雙球囊干預者；③入組前已接受其他方法引產者。

1.2 方法對照組：采取縮宮素促宮頸成熟并引產。具體方法：先用500ml 乳酸鈉林格注射液（安徽雙鶴藥業，規格500ml/瓶，產品批號171104、190205）靜脈滴注，調整滴速至8 滴/min，繼而將2.5U 縮宮素注射液（成都海通藥業，規格0.5ml∶2.5U，產品批號171006、190103）注入輸液瓶中，充分稀釋（即縮宮素濃度為0.5%）后繼續滴入。應用等差法（每隔20min 增加8 滴）調整滴速循序增加劑量，直至出現有效宮縮（10min 內發生3 次宮縮，持續時間30～60s/次，并伴有宮口擴張和宮頸縮短），引產過程中酌情行人工破膜術。若滴速增至40 滴/min（13.2mU/min）時仍未見有效宮縮，則縮宮素使用方法調整為1%濃度縮宮素（即5U 縮宮素加入500ml乳酸鈉林格注射液均勻混合），先將滴速減半，再根據產婦宮縮情況進行調整，循序增量至40 滴/min（26.4mU/min）。產婦任何原因停用縮宮素時，均再次行宮頸Bishop 評分。

觀察組：予以COOK 雙球囊聯合縮宮素促宮頸成熟并引產。具體方法：產婦排空膀胱后取截石位，行常規會陰消毒。以陰道窺器暴露宮頸，將宮頸擴張雙球囊導管（美國COOK 公司，型號J-CRB-184000）遠端插入宮頸，使兩個球囊均進入宮頸管；先經紅色充盈口向子宮球囊內注入40ml 溫生理鹽水，待該球囊充盈后將其向外拉，以該球囊緊貼宮頸內口為度；陰道球囊此時已位于宮頸外口，經綠色充盈口向陰道球囊內注入20ml 溫生理鹽水，以充盈此球囊；對位于宮頸兩側的球囊繼續注入溫生理鹽水，累計注入量為80ml/個，完成后取出陰道窺器，將導管近端露出陰道部分固定于產婦大腿內側，產婦活動不受限。術畢后30min 配合小劑量縮宮素靜脈滴注，具體方法同對照組。若產婦出現有效宮縮，宮口松弛開大，球囊自動脫落，則自動進入產程，在產房按產程管理；若球囊留置12h 后，未發生有效宮縮，則取出雙球囊，再次行宮頸Bishop 評分。當Bishop 評分≥6 分時立即行人工破膜術誘發宮縮；對于Bishop 評分＜6 分者，停用縮宮素，并讓產婦回病房休息12h，之后若產婦仍未發動宮縮或宮縮不規律，則繼續配合縮宮素靜脈滴注，方法同對照組。球囊留置期間，若出現胎兒窘迫，或產婦有過強過頻宮縮或自覺疼痛不適且無法耐受者，可將其隨時取出。連續干預2d 仍未進入產程者則視為引產失敗[6，7]。

1.3 觀察指標①促宮頸成熟效果判定標準[8]：引產期間自然臨產或引產12h 后宮頸Bishop 評分≥6分者為顯效；引產12h 后宮頸Bishop 評分提高≥2分者為有效；引產12h 后宮頸Bishop 評分提高＜2分者為無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。②Bishop 評分[9]：該評分系統共涉及5 個方面內容，包括宮口開大、先露位置、宮頸硬度、宮口位置和宮頸管消退，總分0～13 分，得分越高則產婦宮頸成熟度越高；Bishop 評分≥6 分提示產婦宮頸成熟，Bishop 評分＜6 分提示宮頸不成熟。③記錄兩組引產效果，評價指標包括誘發臨產時間、分娩方式（計算陰道分娩率）、總產程、新生兒1min Apgar 評分及產婦產后24h 出血量等。④分別于引產前和引產12h 后抽取所有產婦肘靜脈血3ml，離心制備血清，-20℃環境下凍存備用；運用酶聯免疫法（上海仁捷生物）檢測血清TNF-α、IL-8和IL-1β含量，按說明書操作。⑤安全性評價：記錄兩組引產過程中可能出現的宮縮過頻、胎心率異常、胎膜早破、尿潴留等不良反應。

1.4 統計學分析采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計學分析，以n（%）表示計數資料，行χ2檢驗，以均數±標準差表示計量資料，行配對樣本t檢驗（組內比較）或獨立樣本t檢驗（組間比較），以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組促宮頸成熟效果比較引產12h 后，觀察組促宮頸成熟總有效率為96.7%（145/150），較對照組的74.0%（111/150）顯著增高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組促宮頸成熟效果比較（n）

2.2 兩組宮頸Bishop 評分比較兩組引產12h 后宮頸Bishop 評分均顯著高于本組引產前（P＜0.05），且觀察組宮頸Bishop 評分高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組宮頸Bishop 評分比較（±s，分）

表2 兩組宮頸Bishop 評分比較（±s，分）

組別 n 引產前 引產12h 后 t P觀察組 150 3.91±1.07 8.13±1.22 31.850 0.000對照組 150 3.70±1.15 5.38±1.36 11.553 0.000 t 1.637 18.435 P 0.103 0.000

2.3 兩組引產效果比較與對照組相比，觀察組誘發臨產時間和總產程均顯著縮短（P＜0.05），陰道分娩率和1min Apgar 評分均顯著提高（P＜0.05），產后24h 出血量則顯著減少（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組引產效果比較（±s）

表3 兩組引產效果比較（±s）

組別 n 誘發臨產時間（h） 陰道分娩[n（%）] 總產程（min） 1min Apgar 評分（分） 產后24h 出血量（ml）觀察組 150 15.48±3.20 134（89.3） 379.62±115.48 9.61±0.24 238.29±64.52對照組 150 31.85±6.63 91（60.7） 512.94±160.39 9.53±0.30 325.74±85.96 t/χ2 27.234 32.871 8.262 2.550 9.965 P 0.000 0.000 0.000 0.011 0.000

2.4 兩組血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平比較

與本組引產前相比，兩組引產12 h 后產婦血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平均顯著升高（P＜0.05），且觀察組產婦血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清TNF-α、IL-8 和IL-1β 水平比較（±s，pg/ml）

表4 兩組血清TNF-α、IL-8 和IL-1β 水平比較（±s，pg/ml）

注：與對照組引產12h 后相比，#P＜0.05

組別 時間 TNF-α IL-8 IL-1β觀察組 引產前 301.86±62.39 714.37±105.62 39.85±7.20（n=150） 引產12h 后 536.27±86.28# 1157.85±140.51# 58.74±8.62#t 26.964 30.899 20.599 P 0.000 0.000 0.000對照組 引產前 307.65±65.80 721.66±99.84 41.20±7.89（n=150） 引產12h 后 392.73±74.92 856.83±132.78 49.36±9.45 t 10.450 9.965 8.118 P 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組不良反應比較觀察組不良反應發生率為9.3%（14/150），對照組不良反應發生率為6.7%（10/150），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。所有產婦未發生子宮破裂、胎盤早剝等嚴重不良事件。

表5 兩組不良反應比較（n）

3 討論

引產是最常見的產科干預手段，其主要目的是保護母嬰免受進一步傷害。有研究表明，對于有明確引產指征但宮頸條件不成熟的產婦在引產前采取有效的方法促宮頸成熟，有助于提高引產成功率、縮短從引產至分娩的時間及降低剖宮產率，并能更好地保障母嬰安全[10]。目前國內促宮頸成熟及引產方法以小劑量縮宮素靜脈滴注為主。縮宮素是一種肽類激素，主要通過作用于子宮上的縮宮素受體發揮促宮頸成熟、誘發及加強宮縮的生理作用。其中促宮頸成熟的生理效應主要通過與蛻膜上的縮宮素受體結合、刺激蛻膜合成前列腺素的途徑完成，但蛻膜上的縮宮素受體分布較少，因此其促宮頸成熟的效果不理想[11]。所以當產婦宮頸不成熟時若采用縮宮素來促宮頸成熟并引產，不僅給藥時間較長（通常需要連續數天給藥），產程潛伏期亦進展緩慢，使產婦心理壓力不斷增加，最終導致引產失敗率較高。因此引產前如何安全有效地促宮頸成熟是產科領域關注的熱點問題之一。

1996年美國婦產科醫生Atad 發明了宮頸擴張球囊，后經美國COOK 公司改進后應用于臨床，并于2009年被美國婦產科醫師學會納入引產指南，在國外已積累了較為豐富的臨床經驗。COOK 雙球囊作為機械性促宮頸成熟的重要手段，是依據仿生學原理，使用溫生理鹽水充盈的球囊來提前模擬胎頭的作用，以達到機械性擴張宮頸和陰道的目的。COOK 雙球囊良好的促宮頸成熟與引產效果可能與以下3 種作用機制有關[12]：①通過宮頸內、外口兩個球囊的持續性壓迫刺激對宮頸口產生漸進機械性擴張作用，從而使宮頸管逐漸變短、變軟，而宮口逐漸擴張；②同時機械性擴張宮頸或陰道，促進內源性縮宮素的反射性釋放，從而促宮頸成熟并誘發宮縮；③局部胎膜（與球囊接觸部位）剝離，引起蛻膜局灶性變形及壞死，促使宮頸局部內源性前列腺素的合成、釋放增加，從而進一步加速宮頸軟化和成熟，誘發規律宮縮。一項Meta 分析顯示，與前列腺素制劑相比，COOK 雙球囊在促宮頸成熟和引產方面的有效性與其相當，但COOK 雙球囊更經濟、更安全，且COOK 雙球囊致宮縮過頻的風險更低[13]，這使其在可疑羊水量異常、巨大兒、子宮敏感等引產中的優勢更為突出。Grange 等[14]報道發現對孕前肥胖（BMI＞30kg/m2）及宮頸不成熟的晚期妊娠產婦采用雙球囊導管促宮頸成熟的總有效率達80.4%。由此可見，COOK 雙球囊是妊娠晚期宮頸不成熟產婦促宮頸成熟的安全有效方法之一。

既往研究將COOK 雙球囊和縮宮素聯合用于宮頸不成熟妊娠晚期產婦的方案多先用COOK 雙球囊，取出雙球囊后再用縮宮素[15，16]。本研究采取使用COOK 雙球囊的同時靜脈滴注縮宮素的方案，旨在結合兩者的作用機制及優勢，以期在滿足安全性的前提下，最大限度地改善宮頸條件，提高整體引產效果。王艷琴等[17]研究表明，與單純宮頸擴張球囊相比，宮頸擴張球囊伴隨縮宮素（雙球囊放置1h 無宮縮，則開始靜脈滴注縮宮素）能進一步提高宮頸Bishop 評分4～5 分妊娠晚期初產婦促宮頸成熟的有效率，提高其12h 內的臨產率。本研究顯示，觀察組促宮頸成熟及引產效果均顯著優于對照組。另外，從安全性角度分析，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），提示COOK 雙球囊聯合縮宮素（雙球囊放置30min 后開始靜脈滴注縮宮素）并不增加不良反應的發生風險；觀察組除個別產婦出現產后感染、尿潴留外，未見子宮破裂、胎盤早剝等嚴重不良事件；其中1 例產后感染為剖宮產，經常規抗炎處理后好轉，雖然此例產后感染與雙球囊放置并無直接關聯，但COOK 雙球囊作為侵入性操作，仍需警惕潛在的感染風險，應放置前評估陰道情況，放置時嚴格遵守無菌操作，引產期間控制陰道檢查次數，以避免不必要的不良反應。以上結果提示COOK 雙球囊放置30min 后開始靜脈滴注縮宮素的方案與單純靜脈滴注縮宮素相比，對妊娠晚期產婦促宮頸成熟及引產效果更好。

分娩啟動是一個非常復雜的生理過程，TNF-α、IL-8 和IL-1β等多種炎癥細胞因子在宮頸成熟及分娩啟動中起到了重要作用[18，19]。TNF-α、IL-1β均可通過誘導組織蛋白酶S 及基質金屬蛋白酶家族（MMPs）大量合成，促進宮頸軟化、成熟；還可通過激活子宮肌組織磷脂酶，促進花生四烯酸釋放，從而增加促宮頸成熟和誘發宮縮的關鍵介質前列腺素的生成。此外IL-1β還具有增強環氧合酶2活性、抑制基質金屬蛋白酶組織抑制物-2 表達等其他生物學效應，這些介質均參與了分娩啟動過程。IL-8 為中性粒細胞（NEUT）趨化因子，能吸引NEUT 遷移至宮頸，并使NEUT 活化，刺激NEUT 釋放彈力蛋白酶、基質金屬蛋白酶-8（MMP-8）等物質，從而酶解宮頸彈力蛋白和膠原纖維，以利于宮頸成熟；IL-8 還可通過介導NEUT 增加前列腺素的生成，并最終啟動分娩。本研究顯示，引產12h 后，兩組血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平均高于引產前，且觀察組血清TNF-α、IL-8 和IL-1β水平高于對照組，這可能也是本研究中COOK 雙球囊聯合縮宮素對妊娠晚期產婦具有更為確切的促宮頸成熟及引產效果的關鍵原因之一。

綜上所述，妊娠晚期產婦應用COOK 雙球囊聯合縮宮素促宮頸成熟與引產的整體效果顯著，可進一步上調產婦血清中TNF-α、IL-8 和IL-1β的表達水平，保障母嬰安全。但COOK 雙球囊聯合縮宮素對妊娠晚期產婦促宮頸成熟及引產的有效性與安全性仍需設計嚴謹、多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究加以驗證。