心力衰竭不同生物標志物與中醫證型的關系進展

郭亞楠 王曉燕 高嘉良 何紅濤 王思洲 王艷煒 耿 彬 趙天資

1.河北省中醫院心內科，河北石家莊 050011；2.中國中醫科學院望京醫院心內科，北京 100102；3.中國中醫科學院廣安門醫院心內科，北京 100053

心力衰竭是各種心血管疾病的臨床終末狀態，也是最主要的死亡原因之一，對患者和社會造成巨大負擔[1]。中醫對心力衰竭最早的描述見于《內經》，有“心脹”“心水”等論述，以心悸、氣喘、肢體水腫等為主癥。心力衰竭病機復雜，病證多變，臨證有些癥狀及體征不典型，甚至出現較晚，限制了客觀、標準化的診斷及辨證。隨著生物醫學研究的不斷進步，陸續發現了病理生理學模型對應的特定生物標志物，可在心力衰竭的整個復雜病程中傳遞關鍵的診斷、預后和治療信息[2]。然而，此類生物標志物能否應用于心力衰竭的辨證，及與心力衰竭中醫證型的關聯尚不明確。為此，本文主要歸納了傳統生物標志物，炎癥、代謝組學相關生物標志物在心力衰竭病證診斷中的概況，探討了其診斷價值及心力衰竭生物標志物與中醫證型的相關性，以期為心力衰竭的病證診斷提供客觀依據。

1 心力衰竭傳統生物標志物與中醫證型的關系

1.1 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）

BNP、NT-proBNP 被國內外指南[3-4]推薦作為心力衰竭臨床診斷及療效評估的經典指標，是相對理想的心力衰竭生物標志物。BNP 和NT-proBNP 主要由心室肌細胞分泌，具有強大的利鈉、利尿、擴血管、抗心肌纖維化等作用[5]。在心力衰竭臨床診斷方面，當BNP和NT-proBNP 陰性時多可用于排除心力衰竭的診斷，但當其顯示陽性時，一些干擾因素使其測量數值變得復雜。潛在的復雜因素包括年齡、體重、腎功能，如腎功能不全對NT-proBNP 濃度的影響大于BNP。排除干擾因素，BNP、NT-proBNP 升高程度與心力衰竭的嚴重程度呈正相關，可用于評定心力衰竭進程和預后的判斷[3-4]。

BNP 與心力衰竭中醫證型關系方面，趙金龍等[6]發現BNP 與中醫證型、疾病的輕重程度間存在正相關，從心肺氣虛、心氣陰虛兼血瘀、氣虛血瘀、心脾陽虛兼血瘀水停、心脾腎陽虛水泛兼血瘀逐個證型轉化過程中，BNP 呈遞增趨勢，提示從心氣虛到心陽虛，心力衰竭病情逐漸惡化。有學者納入822 例不同中醫證型的心力衰竭患者，統計分析發現心肺氣虛是心力衰竭常見證型，且多發生于心力衰竭初期；另外水飲凌心證心力衰竭患者BNP 高于其他證型，該患者病情較重，提示BNP 不僅可預測不同證型心力衰竭嚴重程度，還可反映心力衰竭所處的病情階段[7]。孫藝英等[8]發現慢性心力衰竭患者BNP 隨氣陰兩虧、氣虛血瘀、心腎陽虛證型依次增高。NT-proBNP 與不同中醫證型相關性研究方面，李立志等[9]發現NT-proBNP 隨心力衰竭心氣虛兼血瘀至心脾腎陽虛水飲泛濫證發展逐漸增高。有學者發現心力衰竭患者NT-proBNP 隨心肺氣虛、氣虛血瘀、心陽虛衰證的變化依次增加，病情由輕到重[10]。另有研究顯示心力衰竭患者中陽虛水泛證NT-proBNP 含量最高[11]。綜上，BNP、NT-proBNP 可作為辨別心力衰竭中醫證型的客觀化生物標志物；可客觀反映心力衰竭由心氣虛至心陽虛不同中醫證型變化規律，體現心力衰竭病情不同的發展階段，為心力衰竭其他生物標志物與中醫證型相關性研究提供借鑒意義。

1.2 心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）

cTn 是心肌損傷的標志物，被廣泛用于心肌梗死的診斷，且指南推薦心力衰竭患者進行cTn 檢測，心力衰竭患者cTn 水平升高，有助于心力衰竭的診斷[3]。王路宏[12]發現心力衰竭患者BNP 變化規律為陽虛水泛>氣陰兩虛>氣虛血瘀，而cTn 呈氣虛血瘀>陽虛水泛>氣陰兩虛的趨勢，原因可能是心力衰竭氣虛血瘀證多與冠心病基礎病因有關，冠狀動脈微循環異常、心室重塑等引起心肌細胞釋放cTn 入血，使cTn 升高[13]。總之，cTn 不僅可用于心力衰竭的診斷，還可評估預后、病情；并可作為心力衰竭中醫辨證的生物標志物之一，尤其是血瘀證的辨治。

1.3 傳統炎癥生物標志物

炎癥生物標志物參與組織損傷、應激、修復等過程，引起心肌纖維化，加劇心力衰竭的惡化。與心力衰竭病程相關的傳統炎癥生物標志物C 反應蛋白、腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6 等。研究顯示，心力衰竭患者C 反應蛋白、BNP 較健康組高，心力衰竭中醫證型從心肺氣虛到心脾腎陽虛水泛兼血瘀的轉化過程中依次升高[6]。此外，王恒和等[14]發現氣陽虛組腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6高于氣陰虛組，反映傳統炎癥生物標志物可協助中醫辨證。

以上傳統生物標志物盡管是目前可支持心力衰竭臨床診斷、預后、危險分層的常用指標，但仍存在一定局限性，新型生物標志物可以適時提高對心力衰竭復雜發病過程的理解，并可針對心力衰竭不同中醫證型，客觀辨證論治以精準治療、改善預后。

2 心力衰竭新型炎癥生物標志物與中醫證型的關系

2.1 可溶性腫瘤生成抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）

ST2 是白細胞介素-1 受體家族成員之一，包括sST2和跨膜性ST2，其中sST2 可促使心肌細胞肥大與凋亡、心肌纖維化和心室功能障礙，加速心功能惡化，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]將sST2推薦為心力衰竭危險分層及預后的重要指標。sST2同樣在ACC/AHA/HFSA 心力衰竭預后管理中得到Ⅱ類推薦，連續多次動態測量比單次測量sST2，對于評估預后更有價值[4]。與BNP、NT-proBNP 相比，sST2優勢在于不受年齡、體重、腎功能影響，然而對心力衰竭的診斷缺乏特異性[15]。因此，sST2 應與BNP、NT-proBNP、cTn 等生物標志物聯合應用以提高診斷及預后的準確率。

sST2 與心力衰竭不同中醫證型關聯性研究領域，已有臨床試驗探索了不同心力衰竭中醫證型與NYHA 心功能分級、sST2 水平等的相關性，表明sST2不僅隨NYHA 心功能分級增加而升高，而且在各證型心力衰竭中呈遞減趨勢：心肺氣虛＜氣虛血瘀＜陽虛水泛證[16]。另有研究發現，從心肺氣虛血瘀到陰竭陽脫證，sST2 依次升高，sST2 越高其預后越差，死亡風險越高。

2.2 半乳糖凝集素-3（galactose lectin-3，Gal-3）

Gal-3 屬于糖結合蛋白，在心肌應激狀況下，由活化的巨噬細胞產生，參與心臟纖維化反應，Gal-3 與sST2 作為危險分層及預后的重要指標，Gal-3 對心力衰竭的診斷同樣缺乏特異性[15]，仍需與BNP、NTproBNP 聯合應用[3-4]。

Gal-3 與心力衰竭不同中醫證型相關性方面，詹文鳳[18]發現血清Gal-3 隨氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀證逐漸增長，提示心力衰竭病情呈加重趨勢。另有研究顯示，Gal-3 與BNP、超敏C 反應蛋白相關，其中陽虛水泛證型上述生物標志物數值最高[19]，進一步佐證了陽氣在心力衰竭重癥患者中的重要性。

2.3 生長分化因子-15（growth-differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是一種由應激和炎癥誘導的細胞因子，是β 生長轉化因子家族成員，GDF-15 與心臟、肺部和腎臟疾病有關。與sST2、Gal-3 相同，GDF-15 缺少臨床診斷特異性[15]，需與BNP、NT-proBNP 等聯合應用進行診斷。GDF-15 與NT-proBNP 相比，不僅在心力衰竭收縮功能障礙時升高，而且在舒張功能障礙時升高，揭示炎性損傷參與心力衰竭的病理生理過程[20]。

GDF-15 與心力衰竭中醫證型關系的臨床研究領域，馬強等[21]研究顯示，相較于未合并心力衰竭者，冠心病合并心力衰竭患者GDF-15 明顯升高，冠心病心力衰竭患者GDF-15 與NT-proBNP 均由心肺氣虛到陽虛水泛證型依次呈升高趨勢。另有臨床發現肺心病引起的心力衰竭患者中，陽虛水泛比痰熱壅肺證GDF-15 水平高[22]。

在心力衰竭診療中，sST2、Gal-3 得到ACC/AHA/HFSA 的Ⅱ類推薦[4]，以sST2、Gal-3 為代表的炎癥標志物常用于預后、危險分層、動態監測等，有利于客觀動態地評估心力衰竭病情。sST2、Gal-3、GDF-15 與心力衰竭嚴重程度呈正相關，可反映心力衰竭中醫證型的演變規律，有利于客觀標準化辨證。然而，sST2、Gal-3、GDF-15 主要用于心力衰竭預后評估，缺乏臨床診斷的特異性。ACC/AHA/HFSA 指南[4]提示，生物標志物（特別是BNP、NT-proBNP、sST2、Gal-3、cTn）的聯合比單個生物標志物更具可信性，不僅提供更多心力衰竭診斷及預后信息；還可為心力衰竭病證診斷提供更充分的依據。

3 心力衰竭新型代謝組學生物標志物與中醫證型的關系

代謝組學通過檢測代謝物的種類、含量、狀態及變化，得到代謝圖譜或指紋，而后進行降維和信息挖掘，并研究其代謝途徑和規律，以闡述生物體對相應刺激的響應機制，反映機體的病生理狀態[23]。目前，代謝組學技術已被廣泛用于對比分析體液存在的差異；篩選心力衰竭各中醫證候的生物標志物；詮釋心力衰竭不同證型的代謝途徑。

3.1 心力衰竭氣虛證的代謝標志物

有實驗利用核磁共振氫譜技術探究心力衰竭氣虛證的代謝標志物，通過比較心力衰竭氣虛證大鼠與正常組大鼠尿液，發現心力衰竭氣虛證大鼠模型存在能量、糖脂、胃腸功能等代謝失調[24]。另有學者通過研究心力衰竭與健康人群、心力衰竭氣虛證與非氣虛證患者兩組間尿液比較的交集，得出心力衰竭氣虛證具有差異性且預測性的標志物：3-甲基戊二酸、巖藻糖、同型半胱氨酸、肌酐、順式烏頭酸，不僅可反映心力衰竭氣虛證的氧化應激、機體免疫等病理過程，且有望被用于該證型的中醫辨證[25]。

3.2 心力衰竭陽虛證的代謝標志物

心力衰竭陽虛證型的代謝圖譜在臨床試驗中得到了分析。梁國榮等[26]發現心力衰竭心陽虛證患者BNP 隨中醫證候積分的增加而增加，苯丙氨酸與心陽虛證積分呈正相關。另有學者分析發現，相比于正常者，心力衰竭患者丙胺、組胺、檸檬酸、丙氨酸、3-甲基戊烯二酸的含量存在不同；分析得出三者具有可區分的代謝模式，為心力衰竭中醫辨證提供依據[27]。

3.3 心力衰竭血瘀相關證候的代謝標志物

有研究對心力衰竭血瘀相關各證型的代謝圖譜進行挖掘。王娟等[28]發現，心力衰竭血瘀證患者甘氨酸、纈氨酸等減少，乳酸、丙氨酸等增加，為疾病、證候的診斷及藥物篩選提供新思路。此外，劉陽等[29]通過比較心力衰竭氣虛血瘀證患者與健康人群血液代謝組學物質，發現花生四烯酸、膽固醇下降，精氨酸升高，提示心力衰竭氣虛血瘀證發病機制可能與以上物質代謝相關。有學者根據心力衰竭代謝物的差異性區分臨床證候，其中氣虛證相較于氣虛血瘀水飲證，異亮氨酸、乳酸、丙氨酸、檸檬酸、甘氨酸水平較高，而肌氨酸、脯氨酸、β-葡萄糖水平則較低[30]。

3.4 心力衰竭氣陰兩虛證的代謝標志物

新型代謝組學生物標志物與心力衰竭氣陰兩虛證相關實驗方面，楊夢等[31]通過建立高血壓心力衰竭心氣陰兩虛證型大鼠模型，與正常大鼠比較，發現尿液中25 種差異性代謝生物標志物與脂質、能量、氨基酸等代謝有關，其中肌酸、肌醇、煙酸等含量下降，泛酸、5-L-谷?；??；撬岬群可险{。有研究者通過采集心力衰竭心氣陰虛證與空白對照組大鼠的糞便，發現兩組存在15 種差異性代謝生物標志物，其中心力衰竭心氣陰虛證大鼠神經氨酸、尿苷、丙氨酰色氨酸等較高，谷氨酸、酪氨酸、煙酸等較低，以上代謝物質參與的氮代謝、氨酰tRNA 生物合成通路的富集性較其他19 種代謝通路顯著[32]。以上研究發現心力衰竭心氣陰虛證大鼠的代謝機制除了氨基酸、脂質、能量代謝紊亂外，還包括炎癥反應、腸道功能異常等。

現有研究表明，代謝組學技術及方法可通過代謝模式實現中醫證型區分。然而，目前針對不同中醫證型心力衰竭患者體液代謝組學方面的研究相對較少，亟須多中心大樣本的臨床研究得出更充分的依據，以便更精準判別分析病證、揭示心力衰竭發病機制。此外，設想根據心力衰竭不同中醫證型代謝組學圖譜特點，針對各代謝生物標志物含量差別，研發藥物促進或抑制相應代謝物質的產生；對比中醫藥療法前后體內外成分譜的差異，以證實中醫藥的物質基礎和療效，或將成為未來中醫藥研究的重要手段。

除以上心力衰竭新型生物標志物外，新型炎癥標志物、心肌纖維化和膠原蛋白合成標志物、新型神經體液標志物等也被不斷發掘，非編碼RNA 等組學技術被廣泛用于心力衰竭新型生物標志物的研發[2]，為深入闡述心力衰竭復雜發病機制、客觀辨識中醫病證提供了廣闊的臨床科研前景。鑒于目前研究現狀，上述新型生物標志物與心力衰竭不同中醫證型的相關性還有待進一步探索。

4 小結

心力衰竭生物標志物主要用于診斷、預后和治療效果的評價。不斷開展新型生物標志物的挖掘，并將新型與傳統生物標志物相結合應用，研究新型與傳統生物標志物之間的關聯性，探討多項生物標志物與中醫證型的關系，有助于通過生物標志物了解心力衰竭病理生理狀況；判斷心力衰竭所處的發病階段；揭示心力衰竭的發病機制；輔助臨床客觀的辨證論治。不斷深化研究技術及方法學體系，在四診合參，八綱、氣血津液等辨證基礎上，相較于使用臨床單一層面生物標志物，開展多種生物標志物聯合應用，不僅為客觀、標準化診斷心力衰竭、辨證分型提供有力參考依據，而且使辨證具有實際可操作性；還可為后續從代謝模式闡述心力衰竭證候機制，助力心力衰竭相關藥物研發，提高臨床救治水平等開拓新途徑；傳承了中醫學司外揣內、宏觀與微觀相結合的辨證論治理念，更是中醫現代化的充分展現。