降低二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療不佳的2型糖尿病患者不良事件風(fēng)險(xiǎn)：加用二肽基肽酶-4抑制劑優(yōu)于胰島素

蘇鵬，劉宇琨，梁小華，劉鑫，于耀惠，黃鵬飛，白玉茹，何曉燕，沈志紅，馬冬*

本研究?jī)r(jià)值：

本研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍（Met）+阿卡波糖（Aca）聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）較Met+Aca聯(lián)合胰島素（Ins）能明顯降低2型糖尿病（T2DM）患者復(fù)合非致命性心血管疾病、嚴(yán)重低血糖、全因死亡。發(fā)生復(fù)合非致命性心血管疾病、嚴(yán)重低血糖、全因死亡中任意一項(xiàng)即為綜合結(jié)局事件。三線藥物DPP-4i極大程度上可作為Ins的替代療法，生存情況更好，并且在不吸煙、睡眠時(shí)間充足、無(wú)心血管疾病家族史的人群中治療效果更佳，也消除了部分T2DM患者懼怕皮下注射Ins的心理顧慮。因此，對(duì)于T2DM患者來(lái)說(shuō)，DPP-4i是一個(gè)較好的治療選擇。

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是由多種因素（包括遺傳、環(huán)境、生活方式、年齡、B細(xì)胞功能缺陷等因素）導(dǎo)致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康［1］。我國(guó)約有60%的T2DM人群未被診斷，且患病率逐年增加，年輕化趨勢(shì)明顯；與此同時(shí)，接受藥物治療的T2DM患者血糖控制狀況也不理想［2］。

一般情況下，在調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)方式后仍無(wú)法控制血糖時(shí)，通常采用二甲雙胍（metformin，Met）作為一線治療藥物進(jìn)行治療。當(dāng)Met用量超出患者耐受劑量（＞1 500 mg/d）時(shí)，聯(lián)合阿卡波糖（acarbose，Aca）可以顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，且不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加、低血糖以及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。然而當(dāng)Met+Aca仍無(wú)法達(dá)到理想降糖效果時(shí)，通常會(huì)選擇聯(lián)合第3種藥物，如胰島素（Insulin，Ins）、二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i）等［3］。但目前尚無(wú)在Met+Aca治療失敗后，聯(lián)合Ins或DPP-4i對(duì)控制HbA1c水平、降低血糖以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究。因此，評(píng)價(jià)Met+Aca治療失敗后三線藥物（Ins與DPP-4i）的選擇對(duì)治療T2DM和預(yù)防心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床意義。另外，T2DM患者主要擔(dān)心Ins的強(qiáng)化治療會(huì)導(dǎo)致低血糖。因此，本研究主要探究Met聯(lián)合Aca治療失敗后聯(lián)合DPP-4i的安全性與有效性，為臨床用藥選擇提供更多幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性隊(duì)列研究。回顧性選取2017-11-01至2020-08-01于石家莊市第二醫(yī)院確診為T2DM且使用DPP-4i聯(lián)合Met和Aca（ 即 Met+Aca+DPP-4i） 或 Ins 聯(lián) 合 Met和 Aca（ 即Met+Aca+Ins）治療的患者為研究對(duì)象，收集所有患者的基本信息、用藥情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、臨床特征指標(biāo)、生活方式。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》［4］；（2）年齡＞18歲；（3）使用Met+Aca+DPP-4i或Met+Aca+Ins的時(shí)間＞180 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心血管疾病史；（2）使用Met、Aca、Ins、DPP-4i以外的其他降糖藥物。所有研究對(duì)象自愿參加，并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)石家莊市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)17011）。

1.2 研究方法

1.2.1 患者信息的收集 基本信息：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、尿素氮、尿酸、血清白蛋白、血清免疫球蛋白、內(nèi)生肌酐清除率、糖化血紅蛋白；臨床特征指標(biāo)：糖尿病病程、藥物（除降糖藥外）使用情況、心血管疾病家族史、合并癥（除非致命性急性心肌梗死以外的冠心病、心力衰竭、高脂血癥、低蛋白血癥、下肢動(dòng)脈硬化栓塞）；生活方式：吸煙情況（吸煙：近1年平均每天至少吸煙1支，持續(xù)＞1年，且目前未戒煙）、睡眠時(shí)間。

1.2.2 分組 Ins包括長(zhǎng)效、短效、中效、預(yù)混4種類型。DPP-4i包括目前在國(guó)內(nèi)上市的西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀。依據(jù)治療方案分為Met+Aca+Ins組（僅行Met+Aca+Ins治療）、Met+Aca+DPP-4i組（僅行Met+Aca+DPP-4i治療）。

1.2.3 隨訪和結(jié)局事件的定義 本研究采用電話隨訪，2017-11-20開(kāi)始，截至2020-08-04。隨訪終點(diǎn)為發(fā)生預(yù)設(shè)的結(jié)局事件，若沒(méi)發(fā)生預(yù)設(shè)的結(jié)局事件，即到隨訪結(jié)束。預(yù)設(shè)的3個(gè)結(jié)局事件為：（1）復(fù)合非致命性心血管疾病：包括急性心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病、缺血性心臟病；（2）全因死亡：任何原因?qū)е碌乃劳觯唬?）嚴(yán)重低血糖事件［5］。發(fā)生復(fù)合非致命性心血管事件、全因死亡、嚴(yán)重低血糖事件中任意一項(xiàng)即為綜合結(jié)局事件。

1.2.4 傾向性評(píng)分法 按照1∶1的比例進(jìn)行資料匹配，卡鉗值設(shè)為0.02，將基線信息中所有對(duì)結(jié)局事件可能產(chǎn)生影響的變量加入模型中矯正，若傾向性評(píng)分逆概率處理加權(quán)法得出的結(jié)果與匹配后的結(jié)果相一致（標(biāo)準(zhǔn)化差異值＜0.1），則表明兩組基線特征平衡。

1.2.5 敏感性分析、亞組分析 本研究的數(shù)據(jù)庫(kù)指標(biāo)缺失部分使用了多重插補(bǔ)的方法，并做插補(bǔ)前和插補(bǔ)后的數(shù)據(jù)分析結(jié)果基本一致，排除該方法對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生的偏倚。在保證數(shù)據(jù)隨機(jī)化原則的基礎(chǔ)上做亞組分析，因?yàn)榭紤]到協(xié)變量可能會(huì)影響患者藥物治療后綜合結(jié)局事件的發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)醫(yī)院信息中心服務(wù)器曼荼羅病例系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS 26.0、R Studio 4.1.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。基線協(xié)變量的描述：基線中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。矯正混雜因素：采用傾向性評(píng)分匹配和逆概率處理加權(quán)法（作為標(biāo)準(zhǔn)平衡數(shù)據(jù)參考）［6］，以標(biāo)準(zhǔn)化差異值＜0.1為組間平衡［7］。發(fā)病密度的計(jì)算公式：在觀察期間結(jié)局事件的發(fā)生例數(shù)×100/觀察期間觀察對(duì)象總的隨訪時(shí)間。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析T2DM患者發(fā)生綜合結(jié)局事件、全因死亡、復(fù)合非致命性心血管事件和嚴(yán)重低血糖事件的影響因素；采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

科學(xué)越軌是目前科學(xué)界熱門的話題，因?yàn)殡S著社會(huì)的進(jìn)步科學(xué)越軌行為屢見(jiàn)不鮮，甚至某些知名科學(xué)工作者也不能幸免，浙江大學(xué)賀海波教授因論文抄襲，被撤銷副教授職務(wù)與任職資格，浙江大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)也因監(jiān)管不利，不在繼續(xù)聘用。本文將從科學(xué)越軌行為產(chǎn)生的原因，對(duì)社會(huì)的影響以及防治科學(xué)越軌行為的對(duì)策展開(kāi)，全面分析科學(xué)越軌行為的前世今生以及未來(lái)。

2 結(jié)果

共選取T2DM患者12 233例，排除年齡＜18歲者16例，使用吡格列酮、噻唑烷二酮、利拉魯肽、磺脲類、瑞格列奈、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑5 369例，僅使用單藥或兩種藥物聯(lián)合降糖4 943例，拒絕參加研究96例，使用Met+Aca+DPP-4i或Met+Aca+Ins治療時(shí)間＜180 d或中途加入其他降糖藥或換藥30例，有心血管病史209例，最終納入T2DM患者1 570例。接受Met+Aca+Ins治療者1 089例（Met+Aca+Ins組），Met+Aca+DPP-4i治療者481例（Met+Aca+DPP-4i組）。

2.1 傾向性評(píng)分匹配 1 570例T2DM患者中男920例（58.60%）、女650例（41.40%），年齡18～98歲，平均年齡（60.8±12.3）歲；Met+Aca+Ins組1 089例，Met+Aca+DPP-4i組481例。

傾向性評(píng)分匹配前，Met+Aca+Ins組和Met+Aca+DPP-4i組患者大部分臨床資料間的標(biāo)準(zhǔn)化差異值＞0.1；采用傾向性評(píng)分匹配后，Met+Aca+Ins組和Met+Aca+DPP-4i組患者臨床資料間的標(biāo)準(zhǔn)化差異值＜0.1（表1）。傾向性評(píng)分匹配后Met+Aca+Ins組、Met+Aca+DPP-4i組均為434例。

2.2 傾向性評(píng)分匹配前、后兩組患者結(jié)局事件發(fā)生情況、總生存時(shí)間及發(fā)病密度 傾向性評(píng)分匹配后，與Met+Aca+Ins組比較，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生綜合結(jié)局事件（總生存時(shí)間536.00年）、復(fù)合非致命性心血管疾病（總生存時(shí)間536.52年）的生存時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)。傾向性評(píng)分匹配后，與Met+Aca+Ins組比較，Met+Aca+DPP-4i組患者綜合結(jié)局事件（6.53/100人年）、復(fù)合非致命性心血管疾病（5.03/100人年）、全因死亡（0.73/100人年）、嚴(yán)重低血糖事件（0.73/100人年）發(fā)病密度相對(duì)降低，詳見(jiàn)表2。

表2 傾向性評(píng)分匹配前、后兩組患者結(jié)局事件發(fā)生情況、總生存時(shí)間、中位隨訪時(shí)間及發(fā)病密度Table 2 Outcome events，overall survival，median follow-up and incidence density of patients in two groups before and after PSM

2.3 傾向性評(píng)分匹配前、后兩組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較 以T2DM患者是否發(fā)生綜合結(jié)局事件為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以藥物分組為自變量（賦值：Met+Aca+Ins組=0，Met+Aca+DPP-4i組=1）進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，傾向性評(píng)分匹配前，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生綜合結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少67%〔HR=0.33，95%CI（0.23，0.47），P＜0.001〕；傾向性評(píng)分匹配后，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生綜合結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少67%〔HR=0.34，95%CI（0.23，0.50），P＜0.001〕。

以T2DM患者是否發(fā)生復(fù)合非致命性心血管疾病為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以藥物分組為自變量（賦值：Met+Aca+Ins組=0，Met+Aca+DPP-4i組=1）進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，傾向性評(píng)分匹配前，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生復(fù)合非致命性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少59%〔HR=0.41，95%CI（0.27，0.62），P＜0.001〕；傾向性評(píng)分匹配后，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生復(fù)合非致命性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少52%〔HR=0.48，95%CI（0.30，0.77），P=0.002〕。

以T2DM患者是否發(fā)生全因死亡為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以藥物分組為自變量（賦值：Met+Aca+Ins組=0，Met+Aca+DPP-4i組=1）進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，傾向性評(píng)分匹配前，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少69%〔HR=0.31，95%CI（0.11，0.86），P=0.025〕；傾向性評(píng)分匹配后，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少81%〔HR=0.19，95%CI（0.07，0.56），P=0.003〕。

以T2DM患者是否發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以藥物分組為自變量（賦值：Met+Aca+Ins組=0，Met+Aca+DPP-4i組=1）進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，傾向性評(píng)分匹配前，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少82%〔HR=0.18，95%CI（0.06，0.49），P=0.001〕；傾向性評(píng)分匹配后，Met+Aca+DPP-4i組患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)較Met+Aca+Ins組減少80%〔HR=0.20，95%CI（0.07，0.59），P=0.003〕。

圖1 傾向性評(píng)分匹配后兩組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of two groups of patients after PSM

2.5 睡眠時(shí)間、吸煙和心血管疾病家族史與不同用藥方式對(duì)綜合結(jié)局事件的交互作用 考慮到協(xié)變量影響T2DM患者藥物治療后綜合結(jié)局事件的發(fā)生情況，因此對(duì)所有指標(biāo)與不同藥物分組進(jìn)行了交互作用分析，得到有交互作用的協(xié)變量做進(jìn)一步的亞組分析，結(jié)果顯示，睡眠時(shí)間、吸煙和心血管疾病家族史3個(gè)協(xié)變量均影響兩組藥物治療后綜合結(jié)局事件的發(fā)生（交互P值均＜0.05）。

以T2DM患者是否發(fā)生綜合結(jié)局事件為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以藥物分組為自變量（賦值：Met+Aca+Ins組=0，Met+Aca+DPP-4i組 =1），將睡眠時(shí)間、吸煙和心血管疾病家族史進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示，在睡眠時(shí)間＜7 h/d的亞組中，Met+Aca+DPP-4i組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是Met+Aca+Ins組的0.434倍〔HR=0.434，95%CI（0.242，0.778）〕；在睡眠時(shí)間≥7 h/d的亞組中，Met+Aca+DPP-4i組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是Met+Aca+Ins組的0.290倍〔HR=0.290，95%CI（0.173，0.487）〕；提示在睡眠充足（＞7 h/d）的患者中，Met+Aca+DPP-4i治療較Met+Aca+Ins治療能明顯降低其綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.008）。

在吸煙的患者中，Met+Aca+DPP-4i組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是Met+Aca+Ins組的0.429倍〔HR=0.429，95%CI（0.281，0.655）〕； 在 不 吸 煙的患者中，Met+Aca+DPP-4i組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生 風(fēng) 險(xiǎn) 是Met+Aca+Ins組 的0.121倍〔HR=0.121，95%CI（0.042，0.348）〕；提示在不吸煙的患者中，Met+Aca+DPP-4i治療較Met+Aca+Ins治療能明顯降低其綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.031）。

在有心血管疾病家族史的患者中，Met+Aca+DPP-4i組與Met+Aca+Ins組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.020，95%CI（0.319，3.262）〕；在無(wú)心血管疾病家族史的患者中，Met+Aca+DPP-4i組患者綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是Met+Aca+Ins組的0.291倍〔HR=0.291，95%CI（0.191，0.445）〕；提示在無(wú)心血管疾病家族史的患者中，Met+Aca+DPP-4i治療比Met+Aca+Ins治療可降低其綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.042）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)使用Met+Aca治療的T2DM患者達(dá)不到較好降糖效果而聯(lián)合第3種藥物時(shí)，與選擇聯(lián)合Ins相比，聯(lián)合DPP-4i治療的T2DM患者發(fā)生復(fù)合非致命性心血管事件、綜合結(jié)局事件（復(fù)合非致命性心血管事件或全因死亡或嚴(yán)重低血糖事件）風(fēng)險(xiǎn)下降，并且綜合結(jié)局事件和復(fù)合非致命性心血管事件發(fā)生時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)。因此，建議將DPP-4i作為T2DM患者M(jìn)et+Aca治療降糖效果不佳時(shí)的最佳候選藥物。此外，睡眠充足（＞7 h/d）、未吸煙以及無(wú)心血管疾病家族史的T2DM患者增加DPP-4i治療后綜合結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)降低更加明顯。

一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與Met單藥治療相比，使用Met+Aca治療在總有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和糖化血紅蛋白等指標(biāo)上改善明顯［8］。盡管雙藥聯(lián)合最初效果良好，但隨著疾病的進(jìn)展，部分β細(xì)胞已經(jīng)失去功能，胰島的分泌功能也逐漸下降，從而使Met+Aca治療不能達(dá)到理想效果［9］。因此，T2DM患者通常需要多種降糖藥才能達(dá)到血糖的良好控制［10］，其中聯(lián)合Ins是臨床上最常見(jiàn)的方法，但嚴(yán)重低血糖、全因死亡、促進(jìn)心臟血栓形成或心律失常等事件的發(fā)生情況仍然值得關(guān)注［11］。已有研究顯示強(qiáng)化Ins治療顯著增加了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)降低危重T2DM患者總體死亡率無(wú)益處［12］。此外，最近報(bào)道的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示注射Ins與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加和死亡率惡化之間存在很強(qiáng)的劑量依賴關(guān)系［13］。

本研究局限性：

首先，患者的藥物依從性仍是一個(gè)主要問(wèn)題，控制難度較大。所納入的協(xié)變量除了糖化血紅蛋白水平，還缺乏生活方式、藥物成本、患者的習(xí)慣、患者的工資、患者的文化程度等方面的數(shù)據(jù)，可能會(huì)影響強(qiáng)化治療藥物的選擇。傾向性評(píng)分匹配和加權(quán)雖然使兩個(gè)治療組之間協(xié)變量保持平衡，但只控制了基線中所觀察到的協(xié)變量，在隨訪過(guò)程中，還有許多觀察不到的時(shí)間依賴性混雜因素未得到控制，比如藥物的依從性、強(qiáng)化治療的適應(yīng)證和禁忌證、用藥的劑量等方面，在T2DM合并癥發(fā)作后康復(fù)者還需采取針對(duì)性的干預(yù)保護(hù)措施。以外，對(duì)接近隨訪期限結(jié)束的患者隨訪時(shí)間只有幾天。

基于以上局限性，后續(xù)研究需完善研究設(shè)計(jì)，繼續(xù)向前隨訪一段時(shí)間，增加樣本量，選取多中心樣本，為T2DM治療提供更加科學(xué)的臨床證據(jù)。

研究顯示，在52～152周的隨訪時(shí)間段內(nèi)，服用與不服用DPP-4i抑制劑的T2DM患者治療結(jié)果顯示，該藥物治療并未顯著增加這些T2DM患者的心血管結(jié)局，即心血管死亡〔OR=1.00，95%CI（0.90，1.10），P=0.93〕、 卒 中〔OR=1.03，95%CI（0.89，1.18），P=0.72〕、心肌梗死〔OR=0.97，95%CI（0.88，1.07），P=0.59〕、全因死亡率〔OR=0.84，95%CI（0.59，1.18），P=0.31〕［14］。但也有研究顯示，DPP-4i的使用可降低心血管疾病和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)［15］。此外，考慮到Aca與DPP-4i的潛在協(xié)同效應(yīng)，這種組合在T2DM的治療中可能是一個(gè)較理想的選擇。因此，Met、Aca和DPP-4i三聯(lián)用藥成為低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高、碳水化合物攝入量高或餐后血糖高老年患者的最佳候選藥物之一［10］，本研究與上述研究結(jié)論一致。

有關(guān)心血管健康的研究推薦的最短睡眠時(shí)間為7 h/d，但對(duì)于T2DM患者最佳健康的睡眠時(shí)間沒(méi)有明確建議［16］。有研究已經(jīng)提出了一些機(jī)制來(lái)解釋睡眠時(shí)間較短的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。有證據(jù)表明，睡眠不足會(huì)調(diào)節(jié)代謝和內(nèi)分泌激素，如Ins和瘦素，導(dǎo)致食欲和葡萄糖代謝的改變，從而導(dǎo)致糖尿病患者病情的進(jìn)一步惡化［17-19］。吸煙是發(fā)生慢性病和過(guò)早死亡的主要原因，戒煙可極大降低這些風(fēng)險(xiǎn)［20-21］。戒煙對(duì)糖尿病患者尤其重要，因?yàn)槲鼰熀鸵葝u素抵抗或血糖升高均會(huì)極大增加其患心血管疾病或其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)［22］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，糖尿病女性患者的吸煙狀況與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，吸煙1～14支 的 患 者〔HR=1.66，95%CI（1.10，2.52）〕、≥15支的患者〔HR=2.68，95%CI（2.07，3.48）〕冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［23］。本研究結(jié)果顯示，在睡眠充足（＞7 h/d）、不吸煙、無(wú)心血管疾病家族史的患者中，Met+Aca+DPP-4i治療較Met+Aca+Ins治療能明顯降低其綜合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）；與上述研究結(jié)果一致。因此在選擇藥物治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能囑患者保證充足的睡眠進(jìn)而達(dá)到最佳治療效果，降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究使用了傾向性評(píng)分匹配和加權(quán)來(lái)控制主要的混雜因素以及組間失衡（標(biāo)準(zhǔn)化差異值＞0.1），并且建立在沒(méi)有破壞隨機(jī)化分組平衡的前提下進(jìn)行亞組分析，匹配后的數(shù)據(jù)結(jié)果與匹配前的統(tǒng)計(jì)結(jié)果基本一致，且本研究已將先前發(fā)生過(guò)心血管疾病的患者排除在外，增加了結(jié)果的可靠性。

綜上所述，在同時(shí)接受Met和Aca治療的T2DM患者中，與聯(lián)合Ins相比，聯(lián)合DPP-4i治療的患者綜合結(jié)局事件、心血管疾病、全因死亡和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，生存情況更好，且對(duì)睡眠充足、不吸煙以及無(wú)心血管疾病家族史的患者效果更佳。因此，在T2DM的治療中，DPP-4i仍然是一個(gè)非常重要的治療選擇。

作者貢獻(xiàn)：蘇鵬負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理以及分析結(jié)果的解釋；蘇鵬、馬冬負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；蘇鵬、黃鵬飛、白玉茹、何曉燕、沈志紅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；蘇鵬、于耀惠負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；馬冬、梁小華負(fù)責(zé)論文修訂；馬冬、劉宇琨負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。