Hp陽性患者含鉍劑四聯療法治療失敗的臨床因素分析

黃玉林，徐桂華

廈門大學附屬第一醫院消化內科，福建廈門 361003

幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)是一種定植于人體胃上皮的革蘭氏陰性菌，僅在人類間傳播，是一種全球性的傳染病，全球至少有50%以上人口感染或曾感染Hp，而在我國這一數據約為59%[1-3]。Hp發病與環境、生活習慣等多種因素相關，患者感染后可誘發胃體炎癥、引起胃黏膜損傷或胃酸分泌過多導致胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化系統疾病[4-5]。臨床治療Hp陽性方法多樣，常見經典三聯療法、含鉍劑四聯療法等，經典三聯療法由兩種抗菌藥物和一種質子泵抑制劑組成，由抗菌藥物直接消除Hp，由質子泵抑制劑提高胃內pH加強抗菌藥物效力[6]。而含鉍劑四聯療法則是在三聯療法的基礎上增加一種鉍劑。鉍劑是一種黏膜保護劑，本身具有抗Hp作用，能減少Hp感染造成的胃損傷[7]。多項研究顯示含鉍劑四聯療法療效優于經典三聯治療[8-9]。此外增加鉍劑可以縮短療程，因此含鉍劑四聯療法具有更高經濟優勢[10]。含鉍劑四聯療法有較高臨床Hp根治率，但仍存在部分患者治療失敗，本研究回顧性分析2020年9月—2021年9月廈門大學附屬第一醫院就診的495例Hp陽性患者臨床資料，旨在探究含鉍劑四聯療法失敗原因，為臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院就診的495例Hp陽性患者臨床資料，所有患者年齡≥14歲；符合《幽門螺桿菌感染基層診療指南(2019年)》診斷標準[3]，經13C或14CUBT、胃黏膜組織RUT、組織切片染色檢測為Hp陽性或曾接受經典三聯治療根除失敗；符合含鉍劑四聯療法用藥指征；自愿接受治療；病歷資料完整。且所有患者或監護人均對研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依據《幽門螺桿菌感染基層診療指南(2019年)》選擇含鉍劑四聯治療方案治療14 d；治療方案如下。①抗菌藥物：阿莫西林膠囊(國藥準字H20003263)1 000 mg bid+克拉霉素片(國藥準字H20063961)500 mg bid；②質子泵抑制劑：蘭索拉唑腸溶膠囊(國藥準字H10980035)30 mg bid；③鉍劑：枸櫞酸鉍鉀膠囊(國藥準字H10920098)220 mg bid。

1.2.2 研究資料及檢測方法 收集并比較兩組患者的性別(男、女)、年齡(14～24歲、25～59歲、≥60歲)、抽煙史(有、無)、酗酒史(有、無)、胃癌家族史(有、無)、用藥依從性(高、中、低)、家庭成員Hp陽性(是、否)、根除失敗史(有、無)資料。①抽煙史：根據世界衛生組織定義每天吸卷煙≥1支或持續時間≥6個月判定為吸煙者[11]；②酗酒史：根據世界衛生組織定義男性攝入酒精≥61 g/d，女性攝入酒精≥41 g/d判定為酗酒[12]；③用藥依從性：采用Morisky用藥依從性問卷(Morisky Medication Adherence Scale，MMAS-8)評估，該量表總分范圍0～8分，0～5分為依從性低，6～7分為依從性中，8分為依從性高[13]。

1.3 觀察指標

兩組患者采用含鉍劑四聯治療方案治療14 d，停藥后4周返院復查13C-UBT，根據復查結果是否為Hp陰性分為成功組(n=443)和失敗組(n=52)，比較兩組之間的臨床資料，對于差異有統計學意義的因素展開Logistic回歸分析。

復查結果判定：患者清晨空腹服用核素13C的尿素膠囊進行13C-UBT，根據《幽門螺桿菌-尿素呼氣試驗臨床應用專家共識(2020)年》結果判讀標準判定患者復查結果是否為Hp陰性[14]。

1.4 統計方法

采用SPSS 24.0統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析多因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者研究資料比較

495例患者，復查結果為Hp陰性443例，占比89.49%，結果為陽性52例，占比10.51%兩組患者的年齡、酗酒史、用藥依從性、家庭成員Hp陽性、根除失敗史比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者研究資料對比[n(%)]Table 1 Comparison of the study data between the two groups of patients[n(%)]

2.2 Hp陽性患者使用含鉍劑四聯療法治療失敗的多因素Logistic回歸分析

經Logistic回歸分析顯示，年齡≥60歲、存在家庭成員Hp陽性、存在根除失敗史、用藥依從性低為Hp陽性患者使用含鉍劑四聯療法治療失敗的獨立危險因素(P＜0.05)。見表2。

表2 Hp陽性患者使用含鉍劑四聯療法治療失敗多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of treatment failure with bismuth-containing quadruple therapy

3 討論

Hp感染已成為全球公共衛生問題，多種研究顯示其可增加胃癌[15]、冠心病[16]等疾病的發生風險，因此預防Hp感染、研究有效根治Hp的方法迫在眉睫。根據《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》指示含鉍劑四聯療法已成為主要根除Hp治療方案[17]。本研究回顧本院495例Hp患者病歷，發現含鉍劑四聯療法根治率為89.49%，低于指南給出的方案中90%～95%的根治率，但與王一倩等[18]研究結果中89.13%近似。對病歷資料進行根治失敗影響因素分析，得到年齡≥60歲、存在家庭成員Hp陽性、用藥依從性低、存在根除失敗史為Hp陽性患者使用含鉍劑四聯療法治療失敗的獨立危險因素(OR=3.842、2.872、3.975、3.999，P＜0.05)。

Hp是革蘭氏染色陰性菌，其定植于胃上皮，可產生細胞毒素相關蛋白，導致炎癥產生，通過誘導氧化作用，損傷上皮，導致潰瘍發生。屈姝均等[19]的研究中顯示，老年人為Hp易感人群。老年患者根治失效分析原因如下：①老年患者多合并糖尿病、心腦血管疾病，其服用的許多降糖、調脂、抗凝等藥物常見不良反應多集中于胃部不適，一定程度上可造成胃部損傷，而且多種藥物之間可能存在拮抗作用而降低藥物療效；②老年患者消化功能下降胃黏膜萎縮，胃內pH更低，有利于Hp增殖，因此即使用同樣質子泵抑制劑改善胃內pH，老年患者仍難獲得同樣根治效果；③老年患者普遍對抗菌藥物敏感性更差，初次根治更可能因為體內Hp耐藥導致根治失敗。這提示臨床在針對老年感染者治療時應增加胃鏡檢查，觀察胃黏膜情況，以輔助制訂更好的方案。

臨床研究已闡明Hp主要傳播方式為胃-口、口-口、糞-口傳播，其中因為共同進食感染Hp最為常見，中國傳統飲食習慣少見分餐，因此Hp感染常存在家庭聚集出現。若在行根治治療的同時未注意分餐，則可能存在家庭成員間交叉感染的風險，導致根治失敗，因此對于感染患者在給出藥物治療的同時，應提醒其家屬進行Hp篩查，以避免交叉感染、根治失敗。

臨床經典根治方法為三聯根治，其效果具有一定局限性，部分患者存在根治失敗更換四聯根治的情況，更有甚者為四聯根治失效換方案補救，其主要原因集中于抗菌藥物耐藥，可知既往存在根治失敗的患者對常見抗菌藥物敏感性不足。在聶尚姝等[20]的研究中顯示存在大環內酯類用藥史可降低含克拉霉素的四聯療法根治率。這提醒臨床治療時應注意患者既往根治方案，清晰患者抗生素用藥史，避免重復選擇藥物，易導致繼發耐藥性，如果條件允許，宜對既往存在根治失敗患者增加細菌培養及藥敏試驗以選擇有效根治方案。

許多Hp感染患者并未有明顯生理不適，因此對Hp治療重視不足，而且四聯治療每日服用藥物較多，部分患者可能存在漏服、錯服用藥依從性較差的情況，這不利于Hp根治治療，可導致根治失效。王芳等[21]的研究結果顯示掌握Hp相關知識的患者依從性更好，這提醒臨床醫生在給予藥物根治治療的同時，應加強Hp感染者疾病知識普及，以避免未遵醫囑用藥導致的根治失敗。

綜上所述，年齡≥60歲、存在家庭成員Hp陽性、存在根除失敗史、用藥依從性低為Hp陽性患者使用含鉍劑四聯療法治療失敗的危險因素，臨床治療應針對存在上述情況患者采取針對性措施，以避免根治失敗。