發達國家疫苗產業發展經驗與啟示

金學慧 李夢茹 徐建群

1.北京市科學技術研究院，北京， 100044；2.武漢市第三醫院，湖北，武漢，430074

疫苗是人類在醫學領域最偉大的發明，接種疫苗是預防傳染病最有效、最經濟的方式。從“牛痘”疫苗開始，疫苗產業在歐美國家逐漸興起并壯大，發展至今已經形成成熟的疫苗產業，締造出了英國葛蘭素史克、法國賽諾菲巴斯德、美國默沙東和美國輝瑞等疫苗產業巨頭。

隨著全球氣候變暖，熱帶傳染病逐步向溫帶和寒帶擴散，同時，人口流動頻繁也加快了疾病傳播蔓延的速度，人們對疫苗的期待和依賴程度越來越高。然而，受制于研發的復雜程度、高失敗率以及病毒傳播與疫苗的“時差”等因素，疫苗研發面臨著前所未有的挑戰。

習近平總書記多次強調要保護人民健康、保障國家安全，把生物安全納入國家安全體系，系統規劃國家生物安全風險防控和治理體系，全面提升國家生物安全治理能力。我國生物醫藥產業起步較晚，雖然從市場需求和產業要素來說，我國是疫苗大國，但由于一些核心技術、生產工藝、原始創新、國際影響力等方面存在不足[1]，發達國家疫苗產業發展經驗值得我國借鑒。

一、我國疫苗產業發展面臨的主要問題

從創新鏈與產業鏈安全角度出發，我國疫苗產業面臨的主要問題既體現在基礎研究上，也體現在產業集中度以及國際化等方面。

第一，重大基礎理論不足，原創性成果少。我國生物技術藥物研發起步較晚，同時，基礎研究穩定性支持方面也存在不足。例如，從2003年暴發非典型肺炎（SARS）到2022年，我國關于冠狀病毒的基礎研究止步不前，沒有繼續保持穩定的研發經費投入，生物學特征、感染過程、致病性、免疫應答等方面的基礎研究隨著SARS疫情的結束而沒有持續深入。新冠疫情期間，我國仍然比較偏重產品（如檢測、疫苗、藥物等）開發，對病毒的病理機制研究還不夠充分。

第二，高等級生物安全實驗室不足。早在2020年便有報道稱，美國約有1495套P3實驗室[2]，而截至2022年，我國P3實驗室約為兩位數，且整體布局不均衡，主要集中分布于中央在京科研機構，布局在新型研發機構、高校、高科技企業等市屬創新主體中的數量較少，且用于科研的實驗室多，而用于應急反應的實驗室較少。

第三，高端人才不足。疫苗研發涉及多學科知識，需要高層次、復合型、創新型人才，目前我國聚集了陳薇、王軍志等學術帶頭人，在國內具有領先地位，但與發達國家相比，高端人才數量仍顯不足。例如，截至2021年11月，英國在生物醫藥技術研發領域已有20多位科學家獲得諾貝爾醫學獎[3]，而葛蘭素史克一家企業截至2021年3月就有5位科學家獲得諾貝爾醫學獎，全球研發團隊超過15 000名科學家。[4]

第四，企業集中度不高。截至2022年5月，我國國內有疫苗相關企業1.9萬余家[5]，是世界上擁有疫苗企業最多的國家之一，但與國際疫苗市場CR4（行業前四名份額集中度指標）高達90%相比，國內疫苗產業集中度低，產業大而不強，且企業存在同質化競爭，研發實力也需要進一步提高。

第五，國際化程度不高。我國具有多品種研發能力的企業少，只有少數疫苗品種獲得世界衛生組織預認證，疫苗產業與世界水平差距雖然在逐步縮小，但產品層次不高，臨床國際評價體系有待完善，國際合作水平需要進一步提高。

二、發達國家疫苗產業發展的主要特點

疫苗研發是一個非常科學和嚴謹的過程，是一項耗時久、高風險、高投入的工作。一般來說，一款疫苗研制從前期研發到動物試驗再到人體試驗，其過程平均大約需要10年的時間，有的可能需要20年，甚至可能經過幾十年的努力仍沒有取得成功。全球疫苗研發的三次革命史，確切說是西方發達國家疫苗研發的三次革命史，以美、法、英等國為代表，其疫苗研發主要做法和特點值得我國關注。

（一）協作機制：聯合與競爭相結合

1.公共衛生事件的快速響應與政策支持

疫苗帶有公共物品屬性，在推進不以經濟效益為目的的研發任務中，政府的政策扶持和經費投入是加快推進企業研發的有效手段。面對公共衛生事件時，美國健康與社會服務部、國立衛生院、食品藥品監督管理局和國防部等部門往往會聯合開展工作，針對疫情出臺“動物規則”、同情用藥、緊急采取授權等一系列措施，以激勵企業開發傳染病新藥。以甲型H1N1流感為例，自該傳染病流行以來，美國政府總計撥款約10億美元，用于采購疫苗相關物資，充實國家疫苗儲備庫，同時給疫苗企業提供數百萬美元撥款，資助企業進行人體安全和有效性試驗，為下一次流感大暴發做準備。

2.建設高標準生物實驗室，完善生物安全應急體系

重大傳染病病原體研究都需要生物安全三級（P3）和四級（P4）實驗室防護設施。據公開資料顯示，截至2021年8月，全球建成及在建的P4實驗室超過50家（含動物實驗室），其中美國已達到15個[6]，生物安全三級實驗室多達1300多個。美國政府將生物安全能力建設納入國家安全戰略，建設了大量生物實驗室，不斷完善生物安全防御體系，為其國家安全提供強力支撐。

3.構建開放系統，以強監管模式應對不良反應

對待疫苗研發，西方發達國家政府的手段主要兩種：支持與監管。除了通過立法、標準規范、審批程序等手段強化源頭控制，構建開放系統迅速應對不良反應也是一種重要手段。例如，美國有較為發達的疫苗不良事件報告系統（VAERS），由美國疾病控制和預防中心與食品藥品監督管理局共同管理。建立這個報告系統的目的在于查明最新的、獨特或罕見的疫苗不良事件，查明特定不良事件中蘊含的風險因素，評估新疫苗的安全性等。通過被動監測和主動監測相結合的開放報告系統，實現對上市后的疫苗安全性的廣泛和高效監測。

（二）巨頭企業引領發展，中小企業研發活躍

1.企業賠償風險降低，疫苗領域吸引眾多“新加盟者”

1986年，里程碑式的《國家兒童疫苗傷害法案》（簡稱《法案》）將美國的疫苗監管推向了一個新高度。為了減少疫苗生產商承擔的風險和公眾對公共衛生領域的擔憂，《法案》規定每支疫苗的銷售要繳納0.75美元的稅收，并將其作為救濟基金的來源。1988年，美國在此基礎上又通過了《疫苗傷害賠償程序》，受害人可以向美國聯邦法院衛生和公眾服務部提出索賠，疫苗信托基金賠償的最高額度達到25萬美元，由此對疫苗廠商和衛生保健人員的昂貴訴訟幾乎已經停止，這才讓疫苗廠商重新投入疫苗生產的進程。[7]巨額利潤的誘惑、技術的進步、巨大的市場空間以及政府支持力度的日益加大，導致美國疫苗領域吸引了眾多“新加盟者”，其中既有新興的生物技術公司，也不乏老牌企業。疫苗也被看作是促進制藥行業增長的一個重要途徑。

2.疫苗市場競爭充分，“并購+營銷”提升研發實力

國際上一種新型疫苗的平均開發周期為10～12年，投入為5億～10億美元，其間要解決諸多科學難題，只有研發企業集中度高、經濟實力強才能生存下來。例如，美國輝瑞公司（簡稱“輝瑞”）在專注制藥主業后，通過“并購+營銷”的商業策略彌補了其自身研發的相對弱勢。2008年，通過并購，輝瑞得以依托惠氏的研發平臺和實力，參與到生物制藥領域并登上全球制藥企業龍頭寶座。面對群體性研發困境，更多企業跟輝瑞一樣，采取了并購的方式破局，這樣一方面可以補充完善產品線，另一方面通過資源整合降低成本還能獲得既有研發平臺。

3.寡頭企業確立絕對競爭優勢，引領疫苗研發方向

疫苗是典型的知識、技術密集型產業，準入門檻高，前期研發、廠房、設備等固定支出較多，而后期研發也需要持續高投入，常常會阻礙小型生物技術公司的進一步發展，于是全球疫苗產業逐漸形成寡頭壟斷的競爭格局。根據Nature披露，截至2020年，全球大多數處于臨床1期的疫苗79%由公共機構和私營企業提供資助，臨床2期資助比例為44%，臨床3期下降至29%。進入臨床2期、3期及后續臨床研發階段，投資大戶主要集中在葛蘭素史克（GSK）、輝瑞、賽諾菲巴斯德、默沙東這四家行業巨頭上。[8]

（三）產學研合作密切，疫苗產業化程度高

1.創新和合作是疫苗研發的關鍵

頂級科研和人才資源能為疫苗研發提供強大的創新能力。美國是疫苗科研產出大國，其論文數量和專利數量在全球中的占比均超過30%，均比第二位的中國高出約10%。[1]通過搜索美國化學文摘社（CAS）文獻和物質庫數據可以發現，美國國立衛生研究院、加州大學、得克薩斯大學、美國國防部、哈佛大學、約翰霍普金斯大學、馬里蘭大學等疫苗科研相關的論文發文量遙遙領先。美國疫苗專利也居全球第一位，美國衛生和公眾服務部、默沙東、輝瑞、加州大學等都是疫苗專利產出大戶。由此可見，美國在疫苗基礎研究上占絕對優勢

波士頓地區是全球最具活力的生物產業集聚區，涵蓋新藥研發和生產、醫療健康產品等領域，截至2021年，區域內生物技術與制藥企業超過200家。波士頓地區有麻省理工學院、哈佛大學等世界一流的高校資源，還有麻省總醫院、新英格蘭醫學中心等優質臨床醫學資源，以及眾多在生命科學、分子生物學、新材料和化學等相關研究領域引領世界的優勢學科群和實驗室。這三大基礎與全球制藥企業巨頭、初創公司積極互動，形成引領當今醫藥領域最新發展趨勢的研發模式“Bed-Bench-Bed”，即“臨床-實驗室-臨床”，簡稱“BBB”。

2.公益組織積極參與，建設穩健疫苗產業鏈

事實上，醫藥巨頭們多占據高端疫苗市場，對低利潤傳統疫苗市場往往并不關心，發展中國家和落后地區傳統疫苗需求量卻越來越大，發展中國家的疫苗需求占全球疫苗總需求的80%。但像瘧疾、登革熱這樣出現在熱帶、亞熱帶發展中國家的疾病早已不是發達國家生產疫苗的重點。按年銷售金額計，超過10億美元的“重磅炸彈”疫苗產品主要集中在4種疫苗上：肺炎球菌結合疫苗、水痘帶狀皰疹疫苗、流感疫苗、HPV疫苗。因此，建立穩健的傳染病疫苗產業鏈，需要科學技術創新、資本投資和公私伙伴關系相結合，尤其是公益組織的投入。

2000—2009年，比爾及梅琳達·蓋茨基金會（簡稱“蓋茨基金會”）聯手默沙東制藥基金會共出資1億美元，承諾無償捐助4種疫苗，通過與非洲博茨瓦納政府和各國際醫療慈善機構合作，在艾滋病的預防、測試診斷和治療方面全方位地改善和提升服務。博茨瓦納的新增艾滋病和因艾滋病死亡的人數出現大幅下降。

2020年，蓋茨基金會針對新型冠狀病毒斥資數十億美元建立新工廠，用于研發和生產7種對預防新型冠狀病毒有效的疫苗。基金會動員資源的速度比政府部門要快，即可以同時快速測試和確保多種有前途的疫苗盡快投產。同時，基金會在應對傳染病方面有很強的專業知識背景，其早期的資助可以加速疫苗研發工作，將至少一種疫苗盡快推向市場。

三、啟示與建議

當今世界正經歷百年未有之大變局，也孕育著百年未有之大機遇。伴隨著世界局勢和國情的深刻變化，我國對科技與經濟的關系有了更深的認識，對政府與市場的關系有了更深的理解。舉國體制需要繼承和發揚，更需要與時俱進、推陳出新，加快形成適應新時代科技創新發展需要的實踐載體、制度安排和良好環境，以科技創新支撐國家治理體系和治理能力現代化。

（一）加強疫苗行業戰略布局

第一，研究布局“后疫情時代”疫苗產業發展戰略規劃。2011年12月，國家七部門聯合制定了《疫苗供應體系建設規劃》。面對當前的新情況，亟須從疫苗研發、生產、流通、接種、儲備、監管、應急保障、國際化等全視野，謀劃“后疫情時代”疫苗產業規劃。第二，加強政策保障。從基礎研發條件平臺、科研立項、成果落地、國際合作、資金支持、技術改造以及土地、廠房、設備等方面提供條件支持和保障。第三，加強高標準生物實驗室等科研條件平臺建設。生物安全四級（P4）實驗室造價昂貴，數量稀少，被稱為病毒學研究領域的“航空母艦”。截至2022年，我國P4實驗室只有兩個（中國科學院武漢國家生物安全實驗室和中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所），北京沒有P4實驗室，高校和研究機構的P3實驗室也寥寥無幾（我國P3實驗室主要集中在國家和地方疾控中心），建議國家與地方要加強部署P3、P4實驗室建設。

（二）加強源頭創新，夯實基礎性研究

雖然我國疫苗相關基礎研究論文數量和申請專利數量居全球第二，排在美國之后。但從技術流向來看，我國疫苗產業國際市場布局仍然非常薄弱，境外專利申請量與發達國家相比差距較大，專利仍局限于在本國受保護為主，原創性研究和專利質量有待加強。

北京擁有中國科學院、中國人民解放軍軍事醫學科學院、中國疾病預防控制中心、北京大學醫學部、北京協和醫學院等原始創新和優質臨床醫學資源，有中國生物、科興生物、民海生物、智飛綠竹等一批疫苗骨干企業，還有葛蘭素史克、默沙東、賽諾菲巴斯德等跨國藥企中國區總部和研發中心等，有實力對標波士頓生物技術聚集區、英國劍橋科技園、法國里昂生物科技園、新加坡啟奧生命科學園等發達國家生物技術超級集群，要加強基礎研究和關鍵核心技術研究累積與突破，強化專利質量導向，著力培育一批具有產業引領性的高質量專利，掌握更多具有自主知識產權的核心科技，拿出更多硬核產品。

（三）加速疫苗產業集中發展，打造龍頭藥企

北京疫苗企業在創新研發上有天然的資源優勢，在我國已經通過WHO預認證的4個疫苗品種中就有3個與北京疫苗企業相關。2019年，我國疫苗行業政策法規文件密集出臺，包括《中華人民共和國疫苗管理法》《國家藥監局綜合司 國家衛生健康委辦公廳關于做好疫苗信息化追溯體系建設工作的通知》《預防用疫苗臨床可比性研究技術指導原則》，多項政策疊加必然進一步加速疫苗行業規模化、集約化發展。北京應以此為契機，逐步淘汰規模較小、產品單一、缺乏技術優勢的疫苗企業，支持創新研發能力強、產品多樣化的骨干企業做大做強，并加強供給側改革，加快傳統疫苗更新迭代和多價多聯疫苗開發，加速治療性疫苗和新型疫苗研發，建立以企業為主體、產學研相結合的疫苗研發和產業化體系。

（四）加強創新人才隊伍建設，引進優秀海外人才

人才隊伍建設首先需要從體制機制上釋放人才活力，不片面以論文、專利、課題、獎勵等數量作為評價醫學人才的主要標準，強化以成果原創性、學科影響力、轉化效益、工作業績、社會貢獻等作為重要指標。結合新冠肺炎疫情科研實際需求和表現，要在“后疫情時代”著力支持一批學術基礎扎實、具有突出創新能力和發展潛力的優秀學術帶頭人，形成一批優秀的創新型團隊。近年來，中美摩擦不斷加劇，民粹主義抬頭，海外亞裔尤其是華裔科學家屢遭排擠，我國應抓住當前有利時機，加大海外醫學人才招攬力度和廣度，不僅引進華裔科學家，也歡迎亞裔科學家，不僅吸納海外高端人才，也歡迎海外青年人才。

（五）加強多方多國合作，主動部署國際科技創新合作項目

合作研發既有利于分散風險又能利用全球資源。埃博拉疫苗研發的背后，是全球多個國家無數科研人員、醫務工作者齊心協力艱辛付出的結果。2013年，葛蘭素史克以3.2億英鎊收購瑞士疫苗開發商Okairos而獲得博拉疫苗研發相關技術，考慮到埃博拉疫情的緊迫性，威康信托基金會、英國醫學研究委員會、英國國際發展部等多家國際機構給予葛蘭素史克撥款資助，葛蘭素史克、牛津大學詹姆納研究所、美國國家過敏和傳染病研究所、美國國家衛生研究院疫苗研究中心以及監管機構等多國多方緊密合作加速疫苗早期開發，并于2014年進入臨床1期試驗，2015年首批實驗性埃博拉病毒疫苗被送往西非。

為應新冠肺炎疫情，我國已經加強了與發達國家公共衛生部門、國際組織、學術機構、臨床試驗機構、疫苗企業的聯系，建議后續可加強與蓋茨基金會等國際公益組織合作，也可積極尋求與賽諾菲巴斯德、葛蘭素史克、強生等國際巨頭企業以及Inovio、CureVac等“專家型”小型生物技術公司合作，著重加強與拓展周邊國家及“一帶一路”沿線國家醫藥衛生領域的合作交流。