初診原發性甲狀腺淋巴瘤臨床病理因素分析

王凌宇，韓 冷，孟令俊，周 迪，顧桂穎，畢林濤

(吉林大學中日聯誼醫院 腫瘤血液科，吉林 長春130033)

原發性甲狀腺淋巴瘤(PTL)極為罕見，發病率僅占甲狀腺惡性腫瘤的1%-5%，占結外淋巴瘤的3%[1]，年發病率約為2/100萬[2]。由于PTL發病率極低，臨床特征不明顯，易誤診為甲狀腺炎或甲狀腺癌。該疾病臨床表現及組織學表現均具有異質性，大多數 PTL 是 B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為最常見的組織學類型，其次是邊緣區和濾泡性淋巴瘤[1]。對于甲狀腺DLBCL，最常用的治療方法是以【CHOP】方案為代表的多藥聯合化療，化療基礎上聯合利妥昔單抗將取得更佳的療效，也可根據病情采取手術切除和放射治療等治療手段[3]。在目前治療方案下，PTL 的總體預后良好，中位生存期為11.6年[4]。死亡風險的增加可能與年齡、病理分型為DLBCL、更高的疾病分期相關[4]。文獻顯示，關于原發性甲狀腺淋巴瘤的報道多為小樣本的回顧性分析，且相關臨床數據、病理因素、是否經規范診治方面仍存在不足[5-8]。本文旨在通過分析吉林大學中日聯誼醫院腫瘤血液科PTL患者的臨床病理特征、診治方案和預后情況，進一步提高對該疾病的認識，減少誤診及漏診，為規范化診療及更好的判斷預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年9月-2020年12月就診于吉林大學中日聯誼醫院的13例PTL患者的臨床資料，其中男性4例(30.77%)，女性9例(69.23%)，年齡分布41-82歲，中位年齡為61歲。所有病例均經活檢病理確診，臨床分期依據Ann-Arbor系統。回顧性分析所有患者的性別、年齡、臨床表現、伴隨癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、病理類型、免疫組化、臨床分期、治療方案和預后等。

1.2 臨床表現

13例患者中所有患者均伴有頸部腫塊、甲狀腺腫大，其中單側局限性腫塊者1例(1/13)，雙側多個腫塊12例(12/13)。由原發腫塊所致的壓迫等伴隨癥狀者中，1例(1/13)合并咳嗽，11例(11/13)合并氣短、呼吸困難，6例(6/13)合并進食困難。有B癥狀者2例(2/13)，其中1例為盜汗，另1例為體重減輕。外周血淋巴細胞比值減少者6例(6/13)，比值正常者7例(7/13)。13例患者中10例(11/13)LDH增高，2例(2/13)正常。β2微球蛋白升高者5例(5/13)，7例(7/13)正常，另有1例數據缺失，見表1。

表1 PTL的實驗室檢查資料

基金項目：吉林省財政廳吉林省衛生科研人才專項(2018SCZ031，2019SCZ055)；吉林省衛生計生委吉林省衛生技術創新項目(3D517ED43430)；吉林省科技發展計劃項目(20180101124JC)

*通訊作者;#共同第一作者

1.3 影像學及其他檢查

本組病例均行甲狀腺彩超檢查，多提示甲狀腺腺體體積增大，內部回聲粗糙不均勻減低、團塊狀的異常回聲區。上述表現與橋本氏甲狀腺炎難以鑒別，缺乏診斷的特異性，見圖1。行PET-CT檢查者7例(7/13)，多表現為甲狀腺局部或彌漫性糖代謝異常增高，與周圍軟組織分界不清，見圖2。行頸部CT者3例(3/13)，多表現為甲狀腺局部或彌漫性腫大，其內部密度不均勻。

圖1 1例DLBCL患者甲狀腺彩超見甲狀腺右葉回聲不均勻，多個邊界不清的低回聲區，較大者約2.2*0.8 cm。

圖2 1例DLBCL患者PET-CT顯示雙側甲狀腺及峽部彌漫性增大，最大SUV值為36.28

1.4 病理及診斷

1.4.1確診方法 13例患者中12例行超聲引導下甲狀腺細針穿刺(FNAC)，1例行甲狀腺腫物部分切除術病理確診。病理切片均采用HE染色，顯微鏡下見大細胞彌漫性增生，提示組織內部有異型細胞巢，其間可見核分裂像。13例均為CD20陽性，提示為B細胞來源。其中11例(11/13)為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，根據HANS模型分類DLBCL中3例患者(3/11)為Non-GCB起源，其余8例(8/11)提示GCB起源。1例(1/13)為濾泡性淋巴瘤(FL)。1例(1/13)表現為低級別黏膜相關結外邊緣區淋巴瘤(MALT)。

1.4.2誤診 PTL發病率較低，臨床及影像學等表現不具有特異性，加之臨床醫生認識不足，因此誤診、漏診率高，本組病例13例中有2例(2/13)患者誤診，其中1例(1/13)誤診為良性甲狀腺結節，另外1例(1/13)誤診為橋本氏甲狀腺炎。

1.5 治療與結局

13例患者病理免疫組化均為CD20表達，均可應用抗CD20單抗-利妥昔單抗靶向治療，但僅有11例(11/13)行上述治療，2例(2/13)因經濟因素未行上述靶向治療。利妥昔單抗聯合化療者10例(10/13)，利妥昔單抗聯合來那度胺者1例(1/13)。全身化療者12例(12/13)。單純化療者2例(2/13)。化學治療方案的患者中采用CHOP方案者7例(7/13)，CVP者4例(4/13),CHOPE者1例(1/13)。見表2。

所有患者均規律隨訪，通過門診隨診、電話聯絡的方式了解患者生存狀況及后續治療等情況。隨訪時間為1個月-109個月，中位隨訪時間為20個月，截止至2020年12月。存活11例，2例因疾病復發進展分別于2014年2月份及2019年6月份死亡。

1.6 預后

13例PTL患者的預后評分均采用NHL國際預后指標(IPI評分)分層[9]。13例患者中<60歲者6例(6/13)，≥60歲者7例(7/13)，按照上述評分標準，低危者4例(4/13)，中低危者4例(4/13)，高中危者3例(3/13)，高危者2例(2/13)，見表2。

表2 PTL的臨床分期、治療及隨訪

2 討論

PTL多發于60歲以上的人群，文獻顯示發病中位年齡為65.8歲[4]。PT女性發病率高于男性，男女比率為1∶3-1∶8[4]，有學者認為這種差異歸因于女性慢性甲狀腺炎的患病率明顯高于男性[4]，但具體原因尚待進一步研究。本組病例資料患病性別以女性為主，發病中位年齡為61歲，與文獻報道相近。但男女發病率比為4∶9，考慮與樣本量小有關。

橋本氏甲狀腺炎即慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(又稱自身免疫性甲狀腺炎)為患PTL的高危因素。雖然自身免疫性甲狀腺炎患者患PTL的風險較正常人群增高40-80倍[10]，但最終只有極少數的患者會發展為PTL(0.6%)[11]。Chai等[3]報道的38例PTL患者中，合并橋本甲狀腺炎者高達86.6%。有學者認為，自身免疫疾病引發淋巴細胞分泌自身抗體，進而刺激增生的淋巴組織出現變異、克隆性增殖，最終發展為淋巴瘤[3,11]。

另有研究顯示PTL與EB病毒感染相關，但具體機制不明[11]。本組病例中僅有2例患者進行EB病毒檢測，均為陰性，其中1例為腎移植術后患者，有臨床研究顯示腎移植術后淋巴瘤發生可能和長期免疫制劑使用后的EB病毒感染、淋巴細胞增殖失調、T細胞功能受損相關[12]，提示長期免疫抑制狀態下的患者需注意淋巴瘤發生的可能。

PTL患者在疾病早期，常表現為迅速增大的頸部腫塊，同時由于腫物較大可出現局部壓迫癥狀，這對臨床診斷有很大的意義。另有部分患者伴有不同程度的甲狀腺功能減退(約1/3)[1]。本組病例在診斷時均有頸部腫塊，其中大部分有局部壓迫癥狀。伴有甲狀腺功能減退者5例(5/13)。

對腫物行病理穿刺活檢是PTL診斷的金標準。臨床中常采用超聲引導下細針穿刺(FNAC)、粗針穿刺(CNB)、外科切除病理確診。研究表明，FNAC對DLBCL的診斷陽性率較高，50%-90%的PTL患者經細針穿刺病理檢查可確診[13-16]。CNB是確診PTL的另一個重要方法，能夠取得足夠的組織來確診淋巴瘤。據報道，CNB的敏感性可達87.5%-100%，陽性預測率可達100%[17-18]。甲狀腺惡性腫瘤診斷的特異性和敏感性分析顯示，CNB 和 FNAC之間無顯著統計學差異[19]。本組病例DLBCL患者的診斷均為經FNAC確診。由于橋本氏甲狀腺炎與PTL，特別是MALT淋巴瘤的形態學相似，與傳統的外科切除術中活檢比較，FNAC和CNB仍存在一定的弊端，取材通常較局限，不易取得典型病變導致判斷困難或誤診，本組病例中，1例患者經FNAC未確診，最終為經外科部分切除活檢病理確診FL，雖手術不為常規診斷手段，但當FNAC或CNB病理未明確診斷但高度懷疑PTL時，應外科配合進行二次取材活檢來明確診斷，以免延誤病情。

另外，文獻報道高達95%的PTL患者血清抗甲狀腺球蛋白抗體升高，1/3的患者血清乳酸脫氫酶水平升高[20-21]。影像學方面，超聲是觀察甲狀腺和頸部淋巴結的最基本的診斷技術，有助于鑒別和排除其他快速增長的病變，如出血和亞急性甲狀腺炎[15]。但PTL在超聲上常表現為明顯的低回聲腫塊或結節[17]，因此應與亞急性甲狀腺炎、局灶性慢性甲狀腺炎、部分甲狀腺癌和轉移性甲狀腺癌相鑒別。根據超聲內部回聲、邊界、后回聲特點，甲狀腺淋巴瘤可根據其后方回聲與之鑒別，但仍缺乏診斷的特異性[22]。彩超為主的影像學檢查可對頸部包塊、橋本氏甲狀腺炎患者進行長期監測，當出現迅速增長的頸部腫塊或伴有壓迫癥狀的橋本氏甲狀腺炎患者，應盡快行活檢病理明確診斷。另外，18F-FDG PET/CT全身顯像能夠提供淋巴瘤侵犯臟器的病灶數目、大小及范圍,以便進一步確定臨床分期，從而制定診治計劃，評估預后，PET/CT與其他影像學檢查對比更具有優勢[23]。本組病例中有2例誤診。1例為MALT患者，誤診為橋本甲狀腺炎，1例為DLBCL患者，誤診為良性甲狀腺結節，考慮與臨床表現不特異及醫務工作者對PTL認識不足相關。

治療方面，因該病發病率極低而缺少大樣本的臨床研究，最為有效的PTL治療方案尚存在爭議，總體上以病理分型和患者一般狀態為基礎。IE期局限性、惰性淋巴瘤考慮單純放射治療[24]，而DLBCL或非局限性MALT淋巴瘤應接受免疫治療、化療和放療[25]。對于CD20+的患者，聯合利妥昔單抗是一線治療。

該病預后與病理類型、臨床分期密切相關。DLBCL侵襲性較強，5年生存率僅為 45%-75%[18]。MALT、FL因其惰性特征，對治療反應較好，5 年生存率可達 62%-96%[5]。有研究顯示患者預后受多種因素影響，除病理分型及臨床分期外，免疫組化特征、病變大小、惡性程度、脈管是否受累、上縱膈是否受侵、IPI指數、β2-微球蛋白以及治療方式等因素也與預后相關[16，26-28]。本組病例2例死亡均為DLBCL患者，其中1例為Non GCB起源，1例為GCB起源；治療方案分別為CHOP和R-CVP。其原因可能與患者年齡較大，病理類型侵襲性等因素相關。DLBLC中淋巴細胞比例減少、淋巴細胞與單核細胞的比值(LMR)減低提示預后差[29-30]。Rambald等[30]認為，LMR≤2.6者4年總生存期73%，LMR減少與LDH升高、臨床分期晚、IPI指數高、ECOG評分高等預后不良因素相關。本組病例2例死亡患者，淋巴細胞比例為14.9和26.1，淋巴細胞減少者為1例，2例患者LMR值分別為2.00及4.14。仍需更多的臨床研究來明確LMR在淋巴瘤預后中的意義。

綜上所述，PTL為罕見病，臨床表現無特異性，極易被漏診甚至誤診。我們通過對這13例患者的分析得出如下心得：PTL是原發于甲狀腺的淋巴瘤，女性發病率高于男性，臨床常常表現為頸部腫物。但臨床表現和影像學表現不具有診斷特異性。病理為該病診斷的金標準。PTL的治療方案的選擇以病理分型和免疫組化、患者一般狀態為指導。其中對于CD20+的患者，化療聯合利妥昔單抗是一線治療。預后及治療效果與病理組織類型和臨床分期、治療方案等密切相關。通過總結PTL病例資料，有望使患者獲得早期診斷，并進一步改善該疾病的預后。

作者簡介：王凌宇(1993-)，女，吉林省吉林市人，住院醫師，醫學碩士，主要從事惡性血液系統疾病方面的研究。畢林濤，醫學博士，主任醫師，碩士研究生導師。