慢性腎臟病非透析患者血尿酸水平與心血管疾病的相關性分析

尹 敏，顧玉程，王瑞芳，劉 鋒*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.腎病內科;2.麻醉科，吉林 長春130033)

尿酸是嘌呤核苷酸在人體代謝的終產物，主要經由腎臟排泄，任何原因引起的嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄異常均可導致血尿酸(SUA)水平升高。在慢性腎臟病患者中，尿酸排泄減低可能出現高尿酸血癥[1]。有研究報道[2]，血尿酸的水平與慢性腎臟病患者心血管并發癥的發病率與死亡率有一定的相關性。但慢性腎臟病非透析患者的血尿酸水平與患者左心室肥厚的關系報道不明確，本文旨在探討慢性腎臟病非透析患者的血尿酸水平與患者心血管疾病的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入2017年7月至2020年7月在吉林大學中日聯誼醫院住院的慢性腎臟病非透析患者189例，作為研究對象。入選標準：慢性腎臟病患者符合2002年美國腎臟病基金委(NFK)制定的CKD臨床實踐指南(K/DOQI)和國際腎臟病學會改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)明確提出CKD定義。高尿酸血癥：根據2006年歐洲抗風濕聯盟最新的診治指南男性血尿酸≥417 μmol/L(7 mg/dl)，女性血尿酸≥357 μmol/L(6 mg/dl)。排除標準：①已接受腎臟替代治療的患者；②先天性心臟病患者；③心臟瓣膜病的患者；④伴有活動性風濕性疾病的患者；⑤入院前3個月及住院后服用影響血尿酸水平藥物的患者。左心室肥厚標準：男性左心室質量指數(LVMI)>115 g/m2，女性左心室質量指數>95 g/m2。

1.2 方法

1.2.1臨床資料 收集上述患者臨床生化資料，年齡，性別，血壓(收縮壓，舒張壓)，血鈣，血磷，鈣磷乘積，原發疾病，心血管病史，吸煙史，飲酒史。根據MDRD簡化公式計算eGFR(ml/min/1.73 m2)=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。超聲心動圖：運用彩色多普勒超聲心動圖進行心臟結構及功能測定，獲取左室舒張末內徑、左室射血分數。舒張期室間隔厚度、舒張期室后壁厚度、舒張早期跨二尖瓣血流速度/舒張晚期跨二尖瓣血流速度(E/A)。

1.2.2研究設計 189例慢性腎臟病非透析患者，其中126例合并高尿酸血癥為高尿酸血癥組，63例不合并高尿酸血癥為對照組。觀察的實驗室相關指標包括腎功能、血尿酸、血糖、血脂、離子電解質、血常規等，并根據血鈣血磷值計算鈣磷乘積(mg2/dL2)。心臟彩超評定心臟結構與心臟功能，以左室射血分數<50%作為左室收縮功能下降標準，以男性左心室質量指數>115 g/m2，女性左心室質量指數>95 g/m2，則為左心室肥厚。Devereux校正公式[3]計算LVMI={0.8×1.04×[(LVDd+IVST+PWT)3-LVDd3]+0.6}/BSA，單位g/m2。(LVDd：左室舒張末內徑，IVST：舒張末期室間隔厚度，PWT：舒張期室后壁厚度)。

1.2.3統計學分析 使用統計軟件SPSS 21.0對數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料均值加減標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用中位數和四分位間距數[M(Q)]表示，組間差異比較采用秩和檢驗，計數資料用例數和百分比[n(%)]表示，組間差異比較采用卡方檢驗，血尿酸與其他指標的相關性分析采用Spearman相關分析，不同因素對LVMI的影響采用多元線性逐步回歸分析，以P<0.05位差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較血尿酸組男性78例，女性48例，CKD原發病分布情況：慢性腎小球腎炎57例，糖尿病腎病41例，高血壓腎損害15例，腎病綜合征10例，多囊腎3例。對照組男性39例，女性24例。原發病分布情況慢性腎小球腎炎31例，糖尿病腎病19例，高血壓腎損害7例，腎病綜合征5例，多囊腎1例。兩組患者在 年齡、性別、舒張壓、身高、體重指數、吸煙、飲酒方面無明顯統計學差異(P>0.05)。兩組患者一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 實驗室資料比較高尿酸血癥組的血肌酐、BUN高于對照組，而eGFR、血紅蛋白低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。而兩組間血鈣、甘油三酯無統計學差異(P>0.05)。兩組患者實驗室資料比較見表2。

表2 兩組患者實驗室資料比較

2.3 心臟彩超檢查指標比較高尿酸血癥的LVDd、IVST、LVMI指標明顯高于對照組，且差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者的LVEF、E/A、PWT無顯著統計學差異(P>0.05)。高尿酸血癥組患者LVH的比例為37.3%,對照組患者LVH的比例為28.6%。兩組患者心臟超聲檢查指標見表3。

表3 兩組患者心臟超聲檢查指標比較

2.4 血尿酸與主要臨床指標的Spearman相關性分析126例高尿酸血癥患者，其血尿酸與收縮壓、血肌酐、eGFR、尿素、血磷、鈣磷乘積、LVDd、IVST、LVMI指標的相關性有統計學意義(P<0.05)，其中血尿酸與收縮壓、血肌酐、尿素、血磷、鈣磷乘積、LVDd、IVST、LVMI呈顯著正相關關系，與eGFR呈顯著負相關關系，與血紅蛋白(Hb)的相關性無統計學意義(P>0.05),詳見表4。

表4 血尿酸與主要臨床指標的Spearman相關性分析

2.5 不同因素對LVMI影響的多元線性逐步回歸分析以LVMI為變量，比較其他所有各自變量指標對LVMI的影響，結果顯示eGFR和收縮壓對LVMI的影響有統計學意義，eGFR的影響為負向，收縮壓的影響為正向，表明eGFR越小、收縮壓越高、LVMI越大，詳見表5。

表5 不同因素對LVMI影響的多元線性逐步回歸分析

3 討論

慢性腎臟病(CKD)在全世界范圍內的發病率和患病率都在增加，終末期腎病(ESRD)的發病率也在穩步上升，現已成為全球公共衛生事業面臨的重大擔和挑戰。CKD患者有很高的動脈硬化和心血管事件風險，常常合并心血管疾病(CVD)。許多大型的流行病學研究[4]表明CKD患者是發生CVD的極高危人群，是同齡一般人的5-8倍。CVD是CKD患者最主要的并發癥，不僅影響CKD患者預后及生活質量也是導致CKD患者死亡的最主要原因，并發CVD的死亡率約占CKD總死亡率的44%-51%[5]。

在我國ESRD病因主要為慢性腎小球腎炎(45%)、糖尿病腎病(19%)、高血壓腎病(13%)、多囊腎(2%)[6]。本研究中，高尿酸血癥組患者原發病組成中慢性腎小球腎炎為45.2%，糖尿病腎病為32.5%，高血壓腎病為11.9%，腎病綜合征為7.9%，多囊腎為2.4%，與我國CKD患者原發病情況大致相同。同時本研究顯示糖尿病腎病的發病率較前明顯上升，這可能與我國糖尿病發病率逐漸升高相關，糖尿病也成為CKD不容忽視的原發病之一。

在慢性腎臟病患者中，由于腎小球濾過率隨著病情進展逐漸下降，造成尿酸排泄能力降低，尿酸在體內潴留引起高尿酸血癥，同時高水平的尿酸刺激慢性腎臟病的進展。Bellomo等[7]進行了5年的前瞻性研究，在健康人群中血尿酸水平升高是腎功能減退的獨立危險因素。一項針對美國腎臟病數據庫系統的177570例患者隨訪25年的研究[8]發現，高尿酸血癥是慢性腎臟病的獨立危險因素，血尿酸水平升高的患者慢性腎臟病患病風險是尿酸正常患者的2.14倍。本研究中高尿酸血癥組患者的血肌酐、尿素水平明顯高于正常對照組，而eGFR明顯低于對照組，相關性分析顯示，高尿酸血癥與血肌酐、尿素呈正相關關系，與eGFR呈顯著負相關關系。研究結果證實，血尿酸水平與eGFR下降相關，且尿酸越高，eGFR越低。

左心室肥厚是心血管疾病最常見的臨床表現。據報道，在55-64歲人群中，慢性腎臟病伴eGFR下降的患者左心室肥厚的發病率為22%-50%[9]。Henry Rm[10]研究發現，心血管病死率與腎功能下降呈正相關。在本研究的多元線性逐步回歸分析中，以LVMI為因變量，比較其他各自變量指標對LVMI的影響，結果顯示eGFR與LVMI呈負相關，表明eGFR越小，LVMI越大，這與既往的研究結果一致。血管鈣化是CKD患者發生心血管疾病的重要病理學改變，同時也是CKD患者因心血管疾病死亡的高危因素，而高磷血癥被認為是CKD患者血管鈣化發生的危險因素。CKD患者高磷血癥、高鈣血癥、鈣磷乘積升至55 mg2/dL2以上時，其全因死亡和心血管事件死亡明顯升高。研究表明，高尿酸血癥可造成鈣磷代謝紊亂、促進人骨髓間充質干細胞成骨分化和增殖[11]，并可導致血管內皮功能障礙或凋亡[12]等與心血管疾病密切相關的改變。利用腺嘌呤飲食喂養建立的腎衰大鼠模型中，腎衰大鼠血尿酸水平明顯高于健康對照組大鼠，并且腹主動脈鈣化程度明顯加重，別嘌呤醇可降低血尿酸水平，腹主動脈鈣化程度也減輕，但不影響血磷水平[13]。在本研究中高尿酸血癥組患者的血磷、鈣磷乘積明顯高于對照組，相關性分析結果顯示，血尿酸與血磷及鈣磷乘積呈顯著正相關性關系，研究結果證實了血磷引發血管鈣化及鈣磷乘積在無高尿酸血癥的慢性腎臟病患者中差異性顯著，高尿酸血癥可導致鈣磷代謝紊亂，隨著血尿酸水平的升高，血磷水平及鈣磷乘積越高，由此引發血管鈣化等心血管疾病的危險性越高。一項系統性回顧和薈萃分析表明，高尿酸血癥是心血管疾病發病和死亡的危險因素[14]。Madero等[15]研究顯示，在并發高尿酸血癥的CKD3-4期患者，血尿酸每升高59.5 μmol/L，心血管并發癥病死率即增高16%，全因死亡率增高17%。在本研究中，與對照組相比，高尿酸血癥組的LVDd、IVST、LVMI指標明顯升高，表明在慢性腎臟病中血尿酸越高，患者LVMI越大、左心室肥厚的危險性可能越大。另一方面，有報道[16]認為血尿酸與心血管疾病呈J型曲線，血尿酸最低及最高濃度都使心血管疾病增多，只有中等濃度的血尿酸水平時心血管事件最少，這可能與尿酸氧化及抗氧化的雙重作用有關。本組病例分析中發現，對LVMI影響因素的多元線性逐步回歸分析結果中未見血尿酸對LVMI有明顯的影響，CKD合并高尿酸血癥組較對照組相比，部分指標出現相關性可能是由于學尿酸與其他危險因素相互作用的結果，因此伴有高尿酸血癥的CKD患者，應注意控制血尿酸水平，降低血壓，延緩腎功能惡化，降低血磷及鈣磷乘積等，從而起到預防心血管疾病的發生。