奧沙利鉑+吉西他濱聯合索拉非尼對晚期原發性肝癌患者的療效分析

黃 維，楊 慶，黃江遠

[南方醫科大學順德醫院（佛山市順德區第一人民醫院）腫瘤科，廣東 佛山 528300]

原發性肝癌屬于一種惡性腫瘤，我國屬于肝病大國，肝癌的發病率也較高，早期疾病癥狀不顯著，至發現時多數已經處于局部晚期或者發生遠處轉移階段，以致錯過手術最佳時機，生存率較低，對患者生命健康造成嚴重威脅[1]。索拉非尼是國家認可的多靶點治療藥物，用于不可手術切除的晚期肝細胞癌治療，但是該藥物在治療的過程中有效率較低，容易出現疾病惡化，并易產生耐藥性，因此需要對治療方法進行改進，使用更加有效的藥物對疾病進展進行控制[2]。奧沙利鉑屬第3代鉑類藥物，在肝癌的治療中效果較好，能夠對控制疾病的發展起到一定的積極作用；吉西他濱作為一種化療藥物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，化療效果顯著，因此將其與索拉非尼聯用可提高患者的臨床治療效果[3]。本研究選擇50例晚期原發性肝癌患者作為研究對象，旨在探討奧沙利鉑+吉西他濱聯合索拉非尼對晚期原發性肝癌患者血清腫瘤標志物指標水平的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將2019年3月至2020年6月南方醫科大學順德醫院（佛山市順德區第一人民醫院）收治的50例晚期原發性肝癌患者分為兩組。對照組（25例）中男、女患者分別為20、5例；年齡42～68歲，平均（55.11±3.23）歲；肝細胞癌19例，肝細胞/膽管混合型6例；肝外轉移23例，未轉移2例；試驗組（25例）中男、女患者分別為19、6例；年齡41～68歲，平均（54.56±3.34）歲；肝細胞癌20例，肝細胞/膽管混合型5例；肝外轉移22例，未轉移3例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可實施對比。納入標準：符合《原發性肝癌診斷標準》[4]中的診斷標準者；均實施影像學檢查、病理診斷確診者；預計生存期＞2個月者等。排除標準：實驗前1個月接受重大手術者；存在嚴重精神類疾病，無法配合實驗者；中途退出研究者；存在相關藥物過敏史者；存在顱內出血、血管畸形病史者等?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺冶狙芯揩@南方醫科大學順德醫院（佛山市順德區第一人民醫院）醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 對照組患者給予甲苯磺酸索拉非尼片（Bayer AG，注冊證號HJ20160201，規格：0.2 g/片）口服治療，0.2 g/次，2次/d。試驗組患者在其基礎上接受注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格：50 mg/支）1 000 mg/m2聯合注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20030104，規格：0.2 g/支）1 000 mg/m2靜脈滴注，1次/周，連續治療3周，休息1周，每4周重復1次；索拉非尼使用劑量仍為0.2 g/次，2次/d。對病程發展程度進行觀察，如存在病情進展的情況則按照既定FOLFOX4或者XELOX化療方案進行化療，FOLFOX4方案：在第1天給予奧沙利鉑靜脈滴注，劑量為85 mg/m2；在第1、2天給予注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391，規格：100 mg/支）靜脈滴注，劑量為200 mg/m2；給予氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，規格：10 mL∶0.25 g）靜脈注射，劑量為400 mg/m2，同時進行氟尿嘧啶靜脈滴注，劑量為600 mg/m2，均1次/d；XELOX方案：第1天給予奧沙利鉑靜脈滴注，劑量為130 mg/m2，1次/d。第1～14天給予卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規格：0.5 g/片）口服，劑量為1 250 mg/m2。上述化療均持續3周為1個周期，共化療4個周期，且兩組患者均隨訪1年。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。完全緩解：治療后癥狀與病灶均消失；部分緩解：癥狀消失，病灶的最大直徑和體積縮小30%及以上；穩定：癥狀部分消失，病灶最大直徑與體積縮小低于30%；進展：如癥狀部分消失，病灶最大直徑和體積在治療后擴大超過20%[4]。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②血清腫瘤標志物。分別于兩組患者治療前后清晨空腹狀態下，抽取靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉速離心10 min取血清，用全自動生化分析儀檢測血清甲胎蛋白（AFP）水平，用酶聯免疫吸附實驗法檢測兩組患者血清糖鏈抗原（CAl99）、癌胚抗原（CEA）水平。③生存指標與臨床結局評估。生存指標包括疾病進展期、總生存期。臨床結局評估：治療后對兩組患者進行隨訪，統計生存情況。④不良反應評估。包括白細胞減少、血小板減少、肝功能損傷、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經毒性等發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0統計軟件分析數據，計量資料（血清腫瘤標志物與生存指標）與計數資料（臨床療效、臨床結局及不良反應）分別以(±s)及[ 例(%)]表示，分別用t及χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 試驗組患者治療總有效率為32.00%，與對照組的4.00%比顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 血清腫瘤標志物 治療后兩組患者血清AFP、CA199、CEA水平與治療前比均顯著下降，且試驗組與對照組比顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物指標水平比較(?±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標志物指標水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。AFP：甲胎蛋白；CA199：糖鏈抗原；CEA：癌胚抗原。

AFP(μg/L) CA199(ng/L) CEA(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 120.12±16.39 96.32±15.33* 85.42±12.59 71.63±11.26* 36.51±5.78 25.56±4.87*試驗組 25 118.59±17.61 72.68±11.57* 86.31±13.48 58.59±9.72* 35.91±6.78 18.43±3.56*t值 0.318 6.154 0.241 4.383 0.337 5.910 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

2.3 生存指標與臨床結局評估 隨訪期間試驗組患者疾病進展期、總生存期與對照組比均顯著延長；試驗組患者生存率與對照組比顯著升高，死亡率顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生存指標與臨床結局評估

2.4 不良反應 兩組患者化療期間白細胞減少、血小板減少、肝功能損傷、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經毒性等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[ 例(%)]

3 討論

原發性肝癌屬于消化系統腫瘤，該病早期癥狀不明顯，大部分患者在確診時已經處于中晚期，失去手術治療機會，僅能通過非手術方案治療，因此需要選擇更加有效的疾病治療方案，對腫瘤進行控制。索拉非尼是一種多靶點的治療藥物，可以對腫瘤進行較好的控制，該藥物可以阻斷有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路，對腫瘤細胞的生長進行抑制，但長期使用會產生耐藥性，整體療效欠佳[5]。

奧沙利鉑屬于第三代鉑類藥物，該藥物對于多種腫瘤細胞均具有較好的控制效果，可有效抑制腫瘤活性，其主要成分為左旋反式二氨環已烷草酸鉑，患者接受給藥后，通過鉑原子結合細胞內的DNA鏈，從而形成互聯效果，切斷其復制和轉錄途徑，阻礙腫瘤的進展擴散；吉西他濱能夠抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內代謝物的降解，發揮自我增效作用[6-7]。本研究中，試驗組患者治療總有效率及隨訪期間生存率與對照組比顯著升高，死亡率顯著下降；疾病進展期、總生存期與對照組比均顯著延長，提示晚期原發性肝癌患者以奧沙利鉑+吉西他濱聯合索拉非尼治療，可以提高治療有效率，延長生存時間，降低死亡率。

AFP是診斷肝癌的一種重要分子，也是篩選肝癌的主要手段之一，其水平與原發性肝癌嚴重程度呈正相關；CA199、CEA是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，其水平在肝病、胰腺癌等疾病中異常升高[8-9]。奧沙利鉑在用藥15 min內即可完成與腫瘤細胞內DNA鏈的結合，速率更快，結合作用更加牢固，因此對腫瘤細胞的毒性作用更為明顯，用于晚期原發性肝癌治療中有著較好的腫瘤抑制作用，對于腫瘤的進一步進展可以有效控制。吉西他濱進入人體后由脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝，對降低患者機體內腫瘤標志物水平也具有重要意義[10]。本研究中，治療后試驗組患者血清腫瘤標志物水平與對照組比均顯著下降，提示晚期原發性肝癌患者以奧沙利鉑+吉西他濱聯合索拉非尼治療，可在提高其治療有效率的同時，有效降低患者血清腫瘤標志物水平。

藥物不良反應在治療中也是需要重點關注的問題，奧沙利鉑藥物使用中主要的不良反應為惡心嘔吐和骨髓抑制（白細胞減少），因此在治療期間需定期進行檢查，同時用藥過程中要少食用冰冷刺激食物，并通過對癥治療可以減少惡心、嘔吐等不良反應；而周圍神經毒性反應則主要出現在化療中，屬于一種急性反應，通過對癥治療也可得到及時恢復[11]。本研究結果顯示，兩組患者各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，提示晚期原發性肝癌患者以奧沙利鉑+吉西他濱聯合索拉非尼治療，未增加不良反應，安全有效。

綜上，以奧沙利鉑+吉西他濱聯合索拉非尼治療晚期原發性肝癌患者，可以提高其治療有效率，有效降低機體的血清腫瘤標志物水平，延長生存時間，降低死亡率；同時未增加不良反應，安全有效，具有較高的臨床推廣普及價值。