炎癥性腸病合并肌少癥的研究進(jìn)展

李寒寒，梁蘭玉，支杰華

（1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009；2.泰州市中醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 泰州 225300；3.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 揚(yáng)州 225001；4.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）屬于腸道炎癥性疾病的一種，主要包括兩種易復(fù)發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性腸道疾病：克羅恩病（crohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。IBD曾被認(rèn)為是一種“西方”疾病，這可能與歐洲人群的生活方式、環(huán)境及易感基因有關(guān)，但近年來(lái)，隨著生活方式的轉(zhuǎn)變，我國(guó)IBD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。如今臨床醫(yī)師對(duì)IBD的腸外表現(xiàn)已有充分的認(rèn)識(shí)，但對(duì)IBD的共病仍然認(rèn)識(shí)不足。然而，早期識(shí)別這些共病和及早干預(yù)對(duì)IBD的管理至關(guān)重要[2]。肌少癥是IBD常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，因此，是否合并肌少癥是IBD患者管理過(guò)程中需考慮的一個(gè)重要因素。基于此，現(xiàn)對(duì)IBD合并肌少癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床提供理論依據(jù)。

1 IBD合并肌少癥的流行病學(xué)與診斷

1.1 IBD合并肌少癥的流行病學(xué) 肌少癥是一種以增齡性、進(jìn)展性、廣泛性的全身骨骼肌量、肌力與功能喪失為特征的綜合征，老年患者較為常見(jiàn)，最初被認(rèn)為是老年綜合征[3]。然而，由于營(yíng)養(yǎng)不良和慢性炎癥性疾病的存在，肌少癥的定義已經(jīng)擴(kuò)展到更多的年輕患者。2018年張艷等[4]的一項(xiàng)研究指出，個(gè)人因素、慢性健康狀況及生活方式皆是影響肌少癥的危險(xiǎn)因素。肌少癥與跌倒、骨折、身體功能下降等不良結(jié)局，以及死亡率的增加有關(guān)，而上述因素均會(huì)對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，并成為其他疾病的危險(xiǎn)因素。2021年的一項(xiàng)研究共納入了344例臨床緩解的IBD患者，其中肌少癥確診的患者約占41.3%[5]。以往研究認(rèn)為IBD與體質(zhì)量下降有關(guān)，但最新研究發(fā)現(xiàn)，很大一部分合并肌少癥的IBD患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常，還有一部分可能超重或肥胖[6-7]。肌少癥患者的活動(dòng)量減少，容易出現(xiàn)疲勞、骨質(zhì)疏松及脂肪堆積，從而導(dǎo)致IBD患者在進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)，其術(shù)后并發(fā)癥增加，使生活質(zhì)量降低。

1.2 IBD合并肌少癥的診斷 由于不同民族、地域、年齡及性別等因素的影響，目前肌少癥的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。世界各地區(qū)組建了肌少癥工作組，制定了各自的概念和診斷共識(shí)，包括歐洲老年人肌少癥工作組、國(guó)際肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組。我國(guó)在2016年達(dá)成了肌少癥專(zhuān)家共識(shí)，其建議肌少癥的診斷和篩查標(biāo)準(zhǔn)如下：①先行步速測(cè)試，若步速≤?0.8 m/s，則進(jìn)一步測(cè)評(píng)肌量，若步速 ＞0.8 m/s，則進(jìn)一步測(cè)評(píng)手部握力；②若靜息情況下手部握力正常（男性握力 ＞25 kg，女性握力＞18 kg）則排除肌少癥，若握力低于正常則要進(jìn)一步測(cè)評(píng)肌量；③若肌量正常則排除肌少癥，若肌量減低則確診為肌少癥[8]。2018年初，歐洲老年人肌少癥工作組再次召開(kāi)會(huì)議，修正了診斷標(biāo)準(zhǔn)，將低肌力作為評(píng)價(jià)肌少癥的首要參數(shù)[9]。2019年亞洲肌少癥工作組指出，判定為肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是使用雙能X線掃描法或生物電阻抗法測(cè)定骨骼肌質(zhì)量達(dá)到臨界值標(biāo)準(zhǔn)，并同時(shí)滿足男性握力 ＜28 kg、女性握力＜18 kg，或者6 m日常步行速度 ＜1.0 m/s[10]。肌少癥診斷主要涉及3個(gè)參數(shù)：肌量、肌力及體能，其中肌量的評(píng)定可采用雙能X線掃描法、生物電阻抗法、計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、超聲骨密度儀等方法。目前IBD合并肌少癥的診斷，大部分是通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描計(jì)算出第三腰椎（L3）骨骼肌指數(shù)（SMI）來(lái)確定，即L3水平的骨骼肌截面積與身高平方的比值。如在GRILLOT等[11]的研究中，是通過(guò)L3的SMI來(lái)評(píng)估肌少癥，女性SMI＜38.5 cm2/m2，男性 SMI＜52.4 cm2/m2即為肌少癥。

2 IBD合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制

肌肉質(zhì)量受到肌肉蛋白合成和肌肉蛋白分解平衡的嚴(yán)格調(diào)控，在肌少癥的背景下，肌肉蛋白供需不平衡的存在有利于分解蛋白質(zhì)的新陳代謝。然而，IBD合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，是多種因素共同作用的結(jié)果，可能與慢性炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、活動(dòng)能力下降、肥胖、肌肉生長(zhǎng)抑制素、糖皮質(zhì)激素及遺傳因素等有關(guān)[12]。其中，最重要的因素是慢性炎癥與營(yíng)養(yǎng)不良。IBD患者腸胃處于慢性炎癥狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)素轉(zhuǎn)運(yùn)功能和上皮的完整性會(huì)受損，使機(jī)體內(nèi)有效吸收面積減少[13]。糖皮質(zhì)激素可用于IBD患者的治療，會(huì)加快骨骼、肌肉等蛋白質(zhì)的分解，造成負(fù)氮平衡，而大劑量的糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制肌肉蛋白的合成[14]。另外，在病情發(fā)作期間，患者由于胃腸道不適，而不愿意進(jìn)食，又由于住院時(shí)間較長(zhǎng)，不恰當(dāng)?shù)娘嬍硶?huì)導(dǎo)致食物攝入量不足，從而使患者營(yíng)養(yǎng)功能降低[15]。

2.1 慢性炎癥 研究表明，炎癥介質(zhì)如干擾素 -γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）及白細(xì)胞介素 -1（IL-1）等對(duì)慢性炎癥患者的影響較大，IBD與肌少癥患者會(huì)長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，使機(jī)體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子不斷增加，參與細(xì)胞生長(zhǎng)的幾種細(xì)胞通路被解除、控制，從而激活核因子-κB（NF-κB）和泛素 -?蛋白酶體系統(tǒng)，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[16]。此外，促炎細(xì)胞因子還可以降低血漿和肌肉中胰島素樣生長(zhǎng)因子 -1（IGF-1）的水平。IGF-1濃度顯著下降會(huì)誘導(dǎo)下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，從而活化泛素配體并激活蛋白質(zhì)，降解相關(guān)酶的表達(dá)。隨后肌肉生長(zhǎng)抑制素產(chǎn)生，對(duì)肌肉的生長(zhǎng)有負(fù)調(diào)節(jié)作用，可以與活化素受體蛋白IIB型（ActRIIB）結(jié)合，激活Smad蛋白，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。同時(shí)，也可以通過(guò)泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)加速蛋白質(zhì)水解，抑制肌肉細(xì)胞合成。

2.2 營(yíng)養(yǎng)不良 營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能逐漸喪失的前兆，同時(shí)也是IBD患者發(fā)生肌少癥的重要原因之一。據(jù)報(bào)道， IBD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，其原因是多方面的，比如IBD患者容易出現(xiàn)食欲下降、消化不良，使腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)流失，同時(shí)治療過(guò)程中不恰當(dāng)?shù)娘嬍晨刂坪退幬镏委熞嗫蓪?dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良[17]。參與肌肉生長(zhǎng)的最重要的途徑是生長(zhǎng)激素（GH）/IGF-1系統(tǒng)，而營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)產(chǎn)生GH抵抗，其特征是血清GH分泌增加，IGF-1濃度降低，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥。另外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少、蛋白質(zhì)合成及降解不平衡容易引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能被破壞、氧化應(yīng)激增強(qiáng)及快肌纖維去神經(jīng)支配，從而導(dǎo)致IBD患者出現(xiàn)肌少癥。多種因素會(huì)導(dǎo)致IBD患者營(yíng)養(yǎng)吸收不良，而營(yíng)養(yǎng)吸收不良通常是黏膜改變的直接后果，例如受損的上皮運(yùn)輸和上皮完整性的喪失[18]。活動(dòng)性腸道炎癥釋放炎癥介質(zhì)，其會(huì)增加腸黏膜的滲透性并引起局部或全身炎癥反應(yīng)，炎癥會(huì)增加胃腸道的運(yùn)輸，減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與腸道表面的接觸時(shí)間，從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收不良并降低氨基酸的吸收。而氨基酸是肌肉的主要合成代謝原料，因此營(yíng)養(yǎng)吸收不良也會(huì)加劇肌少癥的發(fā)生。

3 IBD合并肌少癥的干預(yù)與治療措施

3.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 運(yùn)動(dòng)是治療肌少癥最安全、最經(jīng)濟(jì)、最可行的方法。研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)不同的機(jī)制，激活mTORc1，從而降低促炎介質(zhì)的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)線粒體的合成，增加組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性[19]。運(yùn)動(dòng)是改善心血管健康、肌肉質(zhì)量及肌肉強(qiáng)度的公認(rèn)方法。運(yùn)動(dòng)的方式有很多，如有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、柔韌性運(yùn)動(dòng)、骨質(zhì)增強(qiáng)型運(yùn)動(dòng)等。有氧運(yùn)動(dòng)可以重塑肌纖維并增加肌肉力量；抗阻運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)肌肉IGF-1和肌肉IGF系統(tǒng)的其他組成部分，以及改善肌源性調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，使肌肉質(zhì)量得到提高。SARDELI等[20]的分析發(fā)現(xiàn)，抗阻運(yùn)動(dòng)可以顯著降低機(jī)體內(nèi)血清C- 反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6水平，由此大膽推測(cè)，炎性因子的減少可能是由于肌肉質(zhì)量的增加。然而，運(yùn)動(dòng)療法對(duì)一些活動(dòng)不便的IBD患者有一定的局限性。因此，張海霞等[21]提出了其他干預(yù)措施，如全身振動(dòng)和全身肌肉電刺激等，作為潛在的新興療法，能夠滿足更多患者的需求。

3.2 營(yíng)養(yǎng)支持 營(yíng)養(yǎng)不良是IBD患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，可對(duì)病情變化產(chǎn)生不良影響。而營(yíng)養(yǎng)支持可以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況、提高機(jī)體抵抗力、提高藥物及手術(shù)治療效果，因此IBD患者應(yīng)適當(dāng)予以營(yíng)養(yǎng)支持。同時(shí)有報(bào)道指出，肌少癥在獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)支持的情況下可能是可逆的[22]。所以營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)肌少癥患者同樣重要。營(yíng)養(yǎng)攝入不足在IBD和肌少癥中較為常見(jiàn)。氨基酸促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成，亮氨酸與纈氨酸等支鏈氨基酸不僅可以作為骨骼肌蛋白質(zhì)合成的原料，在信號(hào)傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中可發(fā)揮細(xì)胞信號(hào)分子的作用，影響合成代謝。因此補(bǔ)充氨基酸可作為一種有效治療方法。此外，適量補(bǔ)充維生素D對(duì)肌纖維萎縮與肌力下降具有明顯的改善作用[23]。蛋白質(zhì)是骨骼肌的重要組分，體內(nèi)蛋白質(zhì)含量和骨骼肌質(zhì)量密切相關(guān)。IBD合并肌少癥患者由于消化功能減退、飲食攝入減少、機(jī)體合成蛋白質(zhì)能力下降，常導(dǎo)致蛋白質(zhì)缺乏，補(bǔ)充蛋白質(zhì)對(duì)增強(qiáng)氨基酸mTORc1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是很有必要的，可促進(jìn)肌肉合成。通常建議IBD患者在疾病活動(dòng)期攝入較高的蛋白質(zhì)，含量為1.2～1.5 g/(kg·d)，以防止肌肉丟失。也可以通過(guò)量身定制的飲食建議來(lái)達(dá)到更高水平的蛋白質(zhì)攝入，其中包括口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品和食品強(qiáng)化[24]。

3.3 藥物治療 藥物治療不推薦為肌少癥的一線治療方法，且至今尚無(wú)治療肌少癥的專(zhuān)屬藥物。目前研發(fā)的藥物包括雄激素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、IGF-1等，其有效性和安全性需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。生物制劑如抗TNF-α藥物、更新的抗白細(xì)胞介素和抗整合素藥物在IBD的治療方面取得了一些進(jìn)展，這些藥物也可以抵抗炎癥、減少肌肉的分解代謝，進(jìn)而改善肌少癥。此外，有研究報(bào)道了一種肌少癥的新型治療方法：干細(xì)胞移植[25]。干細(xì)胞被定義為具有無(wú)限復(fù)制能力并且能夠分化為成熟體細(xì)胞的細(xì)胞，如神經(jīng)元細(xì)胞和肌肉細(xì)胞。因此，鑒于肌少癥的病因，干細(xì)胞移植可能是一種潛在的治療策略[26]。但是，關(guān)于干細(xì)胞的類(lèi)型、使用的安全性和效率、制藥生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)控，以及保存的方法等問(wèn)題，還有待于進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

IBD和肌少癥是兩種獨(dú)立的慢性疾病，但它們相互影響，在兩者共存的情況下，患者承擔(dān)著雙重負(fù)擔(dān)。然而，目前IBD合并肌少癥在臨床工作中尚未得到足夠的重視，而控制炎癥、糾正營(yíng)養(yǎng)不良、運(yùn)動(dòng)鍛煉等相結(jié)合可使患者受益。因此，早期識(shí)別IBD患者的肌少癥并及時(shí)干預(yù)對(duì)于預(yù)防不良結(jié)局非常重要。但是現(xiàn)有的研究大部分是回顧性的、樣本量小，而且對(duì)肌少癥的定義存在相當(dāng)大的分界點(diǎn)異質(zhì)性，難以通過(guò)不同的研究確定IBD中肌少癥的確切患病率。盡管IBD合并肌少癥的研究取得了一定進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制和藥物治療等相關(guān)研究仍處于初級(jí)階段，期待未來(lái)開(kāi)展更深入、更高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究，為各項(xiàng)治療手段提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期提高患者的生活質(zhì)量。