來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果及安全性分析

陳煜 李碧艷

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬臨床常見病癥，以青年女性較為多見，發(fā)病機(jī)制臨床尚未明確，多認(rèn)為與遺傳、內(nèi)分泌、免疫異常等有一定關(guān)聯(lián)性，患者臨床多表現(xiàn)為皮膚紅斑、皮膚血管炎、體重下降等癥狀，嚴(yán)重影響患者身體健康[1-2]。醋酸潑尼松片為臨床針對SLE患者常用治療藥物，可于一定程度緩解病情，但對部分患者效果欠佳[3]。故仍需聯(lián)合其他藥物，以提高療效。來氟米特屬新型免疫抑制劑，可抑制機(jī)體二氫乳清酸脫氫酶活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，效果顯著。另有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA基因可參與SLE發(fā)生、發(fā)展[4]。但目前臨床關(guān)于來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片能否通過調(diào)節(jié)機(jī)體MiRNA基因相對表達(dá)量而緩解病情鮮有報(bào)道。基于此，本研究選取廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院114例SLE患者，旨在從療效、安全性、MiRNA基因相對表達(dá)量等層面分析來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片應(yīng)用價(jià)值，分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月-2020年8月本院114例SLE患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SLE相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；非重度活動(dòng)期；無嚴(yán)重風(fēng)濕病；伴皮膚紅斑、皮膚血管炎、體重下降等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重惡性腫瘤；依從性差；嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；過敏體質(zhì)；認(rèn)知功能不全；精神疾病史；妊娠、哺乳期女性。按隨機(jī)數(shù)字表法分成聯(lián)合組（n=57）、常規(guī)組（n=57）。其中聯(lián)合組男18例，女39例；年齡28～49歲，平均（39.36±4.29）歲；病程3個(gè)月～4年，平均（2.04±0.63）年。常規(guī)組男16例，女41例；年齡29～51歲，平均（40.21±4.52）歲；病程3個(gè)月～5年，平均（2.11±0.67）年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽署同意書。

1.2 方法

常規(guī)組：接受醋酸潑尼松片（山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20033023）治療，初始劑量：0.5～1 mg/kg，口服，1次 /d，而后逐漸增加劑量至10 mg/kg，1次/d。聯(lián)合組：于常規(guī)組基礎(chǔ)上予以來氟米特片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050175）治療，前3 d，50 mg/次，口服，1次/d，自第4天起，將劑量調(diào)整為20 mg/次，1次/d。兩組持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效，療效評估標(biāo)準(zhǔn)，兩組均于治療6個(gè)月后實(shí)施療效評估，顯效：臨床癥狀基本消失，24 h尿蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)復(fù)常，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）顯著降低；有效：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善，SLEDAI有所降低；無效：未及上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。總有效率=（有效+顯效）/總例數(shù)×100%。（2）SLEDAI評分：評價(jià)兩組治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月的SLEDAI評分，SLEDAI評分標(biāo)準(zhǔn)為0～4分基本無活動(dòng)；5～9分輕度活動(dòng)；10～14分中度活動(dòng)；≥15分重度活動(dòng)。（3）免疫功能指標(biāo)：檢測兩組治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月的CD4+、CD4+/CD8+水平，取晨空腹靜脈血4 ml，室溫凝固，以 3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心 10 min（半徑=10 cm），分離取上層血清，克曼庫爾特提供的FC500型流式細(xì)胞儀檢測CD4+、CD4+/CD8+水平。（4）血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平：檢測兩組治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月的血清IL-8、IL-10水平，取晨空腹靜脈血 4 ml，室溫凝固，以 3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min（半徑=10 cm），分離取上層血清，以酶聯(lián)免疫法檢測IL-8、IL-10水平。（5）miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量：檢測兩組治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月的miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量，取晨空腹靜脈血4 ml，室溫凝固，以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心 10 min（半徑 =10 cm），分離取上層血清，采用PCR技術(shù)測定，試劑盒購自珠海麗珠生物科技有限公司，以相對定量法計(jì)算miRNA相對量表達(dá)，以2-△△CT法分析基因相對表達(dá)量。（6）不良反應(yīng)：比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、肺部感染、胃腸道反應(yīng)、頭痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率為91.23%，較常規(guī)組的75.44% 高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組SLEDAI評分比較

與治療前對比，治療3、6個(gè)月兩組SLEDAI評分均下降（P＜0.05）；治療 3、6個(gè)月聯(lián)合組SLEDAI評分均較常規(guī)組低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組SLEDAI評分比較[分，（±s）]

表2 兩組SLEDAI評分比較[分，（±s）]

注：F組間=22.524，P組間＜0.001；F時(shí)間=74.992，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=36.155，P組間·時(shí)間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療3個(gè)月對比，P＜0.05；△與常規(guī)組同時(shí)間點(diǎn)對比，P＜0.05。

組別 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月聯(lián)合組（n=57） 12.38±2.57 6.23±1.26*△ 3.31±0.84*#△常規(guī)組（n=57） 11.76±2.54 8.76±1.24* 5.86±1.12*#

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

與治療前相比，治療3、6個(gè)月兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均上升（P＜0.05）；治療 3、6個(gè)月聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+水平均較常規(guī)組高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：CD4+：F組間=9.087，P組間＜0.001；F時(shí)間=26.638，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=12.476，P組間·時(shí)間＜0.001。CD4+/CD8+：F組間=9.694，P組間＜0.001；F時(shí)間=24.113，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=12.375，P組間·時(shí)間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療 3個(gè)月對比，P＜0.05；△與常規(guī)組同時(shí)間點(diǎn)對比，P＜0.05。

組別 CD4+（%）CD4+/CD8+治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月聯(lián)合組（n=57） 28.25±3.11 37.37±3.56*△ 46.82±4.73*#△ 1.39±0.08 1.57±0.09*△ 1.71±0.09*#△常規(guī)組（n=57） 29.11±3.35 32.22±3.27* 40.56±4.46*# 1.40±0.07 1.50±0.08* 1.66±0.08*#

2.4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較

與治療前相比，治療3、6個(gè)月兩組血清IL-8、IL-10水平均降低（P＜0.05）；治療3、6個(gè)月聯(lián)合組血清IL-8、IL-10水平較常規(guī)組低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較[pg/ml，（±s）]

表4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較[pg/ml，（±s）]

注：IL-8：F組間=14.530，P組間＜0.001；F時(shí)間=60.632，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=26.930，P組間·時(shí)間＜0.001。IL-10：F組間=42.424，P組間＜0.001；F時(shí)間=121.969，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=58.649，P組間·時(shí)間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療3個(gè)月對比，P＜0.05；△與常規(guī)組同時(shí)間點(diǎn)對比，P＜0.05。

組別 IL-8 IL-10治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月聯(lián)合組（n=57） 0.51±0.19 0.34±0.06*△ 0.25±0.03*#△ 48.33±3.81 31.14±2.63*△ 25.71±1.32*#△常規(guī)組（n=57） 0.48±0.20 0.39±0.08* 0.31±0.05*# 47.50±3.80 39.51±2.72* 33.07±1.47*#

2.5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量比較

與治療前相比，治療3、6個(gè)月兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量均降低（P＜0.05）；治療3、6個(gè)月聯(lián)合組miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量較常規(guī)組低（P＜0.05），見表5。

表5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量比較（±s）

表5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量比較（±s）

注：miRNA-21：F組間=9.333，P組間＜0.001；F時(shí)間=98.953，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=35.146，P組間·時(shí)間＜0.001。miRNA-155：F組間=16.411，P組間＜0.001；F時(shí)間=68.833，P時(shí)間＜0.001；F組間·時(shí)間=25.967，P組間·時(shí)間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療 3個(gè)月對比，P＜0.05；△與常規(guī)組同時(shí)間點(diǎn)對比，P＜0.05。

組別 miRNA-21 miRNA-155治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月聯(lián)合組（n=57） 1.36±0.12 1.01±0.08*△ 0.94±0.03*#△ 1.63±0.14 1.22±0.09*△ 1.04±0.06*#△常規(guī)組（n=57） 1.39±0.10 1.14±0.09* 0.99±0.05*# 1.60±0.16 1.31±0.11* 1.18±0.08*#

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，較常規(guī)組的15.79% 低（P＜0.05），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

SLE屬臨床常見風(fēng)濕免疫病癥，可引發(fā)機(jī)體多系統(tǒng)損傷，病情、臨床癥狀復(fù)雜多樣，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[7]。故臨床應(yīng)采取有效治療方案，以提高患者生活質(zhì)量。

臨床針對SLE多采用醋酸潑尼松片治療，經(jīng)口服進(jìn)入機(jī)體后，可對炎性因子釋放產(chǎn)生一定抑制效果，且能參與破壞免疫活動(dòng)，抑制免疫母細(xì)胞分裂、增殖，降低致敏淋巴細(xì)胞活性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效果，但臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)，單一用藥對部分患者效果欠佳[8]。故聯(lián)合用藥已勢在必行。來氟米特屬嘧啶合成抑制劑，可降低機(jī)體氨酸酶活性，抑制淋巴細(xì)胞活化，發(fā)揮顯著免疫調(diào)節(jié)作用[9]。但在醋酸潑尼松片治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用來氟米特能否進(jìn)一步改善病情，仍有待進(jìn)一步探究。基于此，本研究在醋酸潑尼松片基礎(chǔ)上，將來氟米特同步應(yīng)用于57例SLE患者治療當(dāng)中，數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組總有效率為91.23%，較常規(guī)組的75.44%高，治療3、6個(gè)月SLEDAI評分較常規(guī)組低（P＜0.05），與吳文英等[10]研究結(jié)果一致，由此可見，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用來氟米特輔助治療可進(jìn)一步提高療效，促進(jìn)病情改善。此外，本研究數(shù)據(jù)還顯示，治療3、6個(gè)月聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+水平較常規(guī)組高，血清IL-8、IL-10水平較常規(guī)組低（P＜0.05），血清IL-8、IL-10為臨床常用炎性因子指標(biāo)，其中IL-10屬Th2細(xì)胞亞群細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)作用，其過度表達(dá)時(shí)，可增加自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞，引發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂，而IL-8主要由機(jī)體單核細(xì)胞分泌，其水平過度表達(dá)可進(jìn)一步損傷機(jī)體毛細(xì)血管，加重病情[11]。由此可見，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用來氟米特輔助治療可進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕炎性反應(yīng)。原因分析為來氟米特經(jīng)口服進(jìn)入機(jī)體后，可滲入至淋巴細(xì)胞內(nèi)部，并對核糖體嘧啶合成產(chǎn)生影響，從而誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，發(fā)揮顯著抑制免疫應(yīng)答效果，改善機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)血清IL-10、IL-8水平。且聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，較常規(guī)組的15.79%低（P＜0.05），說明，加用來氟米特可進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。筆者認(rèn)為，這是由于來氟米特可靶向作用于淋巴細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)不會(huì)殺滅正常細(xì)胞有關(guān)，加之患者免疫功能進(jìn)一步提高，從而可有效減少不良反應(yīng)發(fā)生。

喻少波等[12]發(fā)現(xiàn)，miRNA-21、miRNA-155于SLE患者機(jī)體中相對表達(dá)量較高，可活化BMP信號(hào)通路，促進(jìn)SLE發(fā)生、發(fā)展。既往，臨床主要從療效、安全性、免疫功能等層面分析來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片治療SLE患者應(yīng)用價(jià)值，鮮有從MiRNA-21、MiRNA-155基因表達(dá)方面予以研究。本研究數(shù)據(jù)中，治療3、6個(gè)月聯(lián)合組miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量較常規(guī)組低（P＜0.05），由此可見，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用來氟米特輔助治療可進(jìn)一步調(diào)節(jié)miRNA-21、miRNA-155相對表達(dá)量，可能是控制SLE病情重要途徑之一，但具體機(jī)制尚不清楚，后期可作為研究重點(diǎn)，做進(jìn)一步深入探究。

綜上，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用來氟米特輔助治療可進(jìn)一步提高效果，調(diào)節(jié)免疫功能及miRNA-21、miRNA-155基因相對表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，減少不良反應(yīng)發(fā)生。