預(yù)測(cè)川崎病并發(fā)冠脈損害高危因素的最新研究進(jìn)展＊

李久瑩 陳麗清

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種好發(fā)于兒童的急性發(fā)熱性疾病，同時(shí)也是一種病因不明的全身性血管炎，可引起冠狀動(dòng)脈病變（瘤），并可能導(dǎo)致長期的心血管后遺癥[1]。在發(fā)達(dá)國家或地區(qū)，川崎病所致的冠狀動(dòng)脈病變（coronary artery lesions，CAL）已取代風(fēng)濕熱成為小兒最常見的后天性心臟病，并可能是導(dǎo)致成年后缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素之一[2]。在未經(jīng)治療的KD患兒中，可形成冠狀動(dòng)脈瘤，導(dǎo)致缺血性心臟病和心肌梗死。盡管靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin，IVIG）治療降低了發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于IVIG耐藥的KD患兒，其出現(xiàn)CAL的風(fēng)險(xiǎn)仍很高[1]。因而，早期識(shí)別出易于發(fā)生CAL的KD患兒，早期干預(yù)，及時(shí)治療，可更好地改善KD患兒的預(yù)后。本文就部分可以預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL的高危因素進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 一般情況

目前臨床上預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL危險(xiǎn)因素的常見指標(biāo)有：患兒性別為男性、年齡、發(fā)熱時(shí)間等因素[3]。此外，已有研究表明，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。而在KD患兒中，Qiu等[5]發(fā)現(xiàn)BMI較高的KD患兒相對(duì)BMI正常的兒童更易發(fā)生CAL，且其預(yù)后相對(duì)較差。

2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

眾所周知，KD是一種全身性的中小血管炎，一旦患兒出現(xiàn)KD，血管病變就會(huì)導(dǎo)致血漿及白蛋白的滲漏，這就解釋了為何KD的患兒通常都會(huì)出現(xiàn)手足硬腫。此前已有研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白的水平與KD患者的IVIG耐藥相關(guān)。最近的研究則發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平與KD患兒的CAL存在相關(guān)性，白蛋白水平越低，KD患兒更易出現(xiàn)CAL，且其CAL出現(xiàn)后的恢復(fù)時(shí)間更長[5]。

預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）作為一種基于白蛋白的癌癥長期預(yù)測(cè)因子，Tai等[6]發(fā)現(xiàn)PNI不僅與營養(yǎng)狀況相關(guān)，也可作為預(yù)測(cè)KD急性期出現(xiàn)CAL風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

CRP與白蛋白的比值（CRP/Alb）目前被認(rèn)為是比單獨(dú)的CRP或白蛋白更有用的膿毒癥指標(biāo)。此外，CRP/Alb比值也可作為自身免疫性疾病患者活動(dòng)程度的生物標(biāo)志物。最近的一項(xiàng)研究表明，CRP/Alb比值是多發(fā)性大動(dòng)脈炎疾病活動(dòng)期的標(biāo)志[7]。KD也是一種全身性血管炎，主要累及冠狀動(dòng)脈。基于此，Tsai等[8]發(fā)現(xiàn)高CRP/Alb比值是CAL的危險(xiǎn)因素，因此可以作為預(yù)測(cè)KD兒童CAL和IVIG抵抗的新標(biāo)志物。

Chang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，不僅中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是KD患者發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）也是CAL形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因可能是，中性粒細(xì)胞顯示活躍的非特異性炎癥，淋巴細(xì)胞代表免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)途徑。NLR則代表了炎癥和免疫調(diào)節(jié)之間的平衡。Amano等[10]的研究則明確地表明，KD作為一種全身性炎癥，主要影響心血管系統(tǒng)。因此，NLR可能有助于反映KD患者的全身炎癥和免疫系統(tǒng)反應(yīng)。基于此，Chang等[9]的研究結(jié)果表明，NLR值越高代表炎癥水平越高，并與KD患兒的CAL有關(guān)。

3 免疫方面

目前KD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，在KD發(fā)病機(jī)制的研究理論中，主導(dǎo)理論認(rèn)為：未知的刺激會(huì)在遺傳易感兒童中觸發(fā)免疫介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)激活患兒的先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[11]。

其中適應(yīng)性免疫反應(yīng)表現(xiàn)為：誘發(fā)體內(nèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞參與的免疫激活，這種免疫激活導(dǎo)致的免疫失衡狀態(tài)和血管內(nèi)皮炎癥是KD發(fā)病的主要機(jī)制。T細(xì)胞異常活化可能是免疫系統(tǒng)激活并導(dǎo)致血管免疫損傷的起始環(huán)節(jié)，從而引發(fā)體內(nèi)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生瀑布樣效應(yīng)，最終導(dǎo)致炎癥因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)[12]。

既往的一些研究結(jié)果表明：在冠狀動(dòng)脈病變中存在樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs），并且它們與CD3+T細(xì)胞共存[13]。循環(huán)中的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在發(fā)生了CAL的KD患者中也有所增加，CD8+T細(xì)胞則是這些病變中的主要細(xì)胞類型[14]。此外，一些研究表明，KD急性期也與循環(huán)中CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（regulatory T cells，TReg）數(shù)量減少和功能受損有關(guān)[15]。IVIG治療會(huì)導(dǎo)致TReg細(xì)胞的比例和抑制活性增加[16]。而最近的一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞都參與KD患者的CAL的發(fā)生，但相對(duì)于CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞在其中的作用更為顯著[17]。CD8+T淋巴細(xì)胞過度活化及活化和抑制的失衡在KD的發(fā)病機(jī)制中及CAL的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[18]。Guzman-Cottrill等[19]的研究也認(rèn)為，CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用在KD急性期CAL的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

而先天免疫系統(tǒng)則可以通過病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）來激活。NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3） 炎癥小體識(shí)別體內(nèi)這些異常分子模式并激活信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致幾種促炎細(xì)胞因子的下游釋放。KD中這些細(xì)胞因子中研究最深入的一些包括白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、 白細(xì)胞介素 -18（interleukin-18，IL-18）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）[20-21]。除此之外，Chang等[22]發(fā)現(xiàn)，干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon-induced protein 10，IP-10）和白細(xì)胞介素 -17（interleukin-17，IL-17）在KD進(jìn)展過程中的心血管并發(fā)癥中發(fā)揮協(xié)同調(diào)節(jié)作用。

4 病理生理

在病理生理學(xué)方面，許多學(xué)者有了新的研究發(fā)現(xiàn)。眾所周知，內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥是導(dǎo)致KD冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的兩個(gè)基本過程。

有研究表明：鈣離子/活化T細(xì)胞核因子（calcium ions/nuclear factor of activated T cells，Ca2+/NFAT）通路是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激內(nèi)皮細(xì)胞的主要信號(hào)通路[23]。Ca2+/NFAT信號(hào)通路是維持心血管系統(tǒng)正常生理功能和病理生理的重要信號(hào)通路，在KD血管炎的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。激活T細(xì)胞的鈣調(diào)磷酸酶和核因子（calcineurin-nuclear factor of activated T cells，CaN-NFAT）通路首先在 T 細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其中NAFT是淋巴細(xì)胞增殖、分化和發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子。血清鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）是一種鈣激活的蛋白磷酸酶，激活后會(huì)觸發(fā)鈣信號(hào)通路，包括上調(diào)炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α等。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，CaN和NFAT在淋巴細(xì)胞發(fā)育、心肌肥大、心力衰竭和冠狀動(dòng)脈疾病中起著重要作用[24-25]。

Ueno等[26]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞可能在早期KD血管炎的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，并且可能是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈結(jié)局發(fā)展的潛在原因。Jia等[16]研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）的焦亡在KD患兒的冠脈損害的病理生理過程中起著重要的作用。細(xì)胞焦亡結(jié)合了細(xì)胞凋亡和壞死的特征。在這個(gè)過程中，免疫細(xì)胞釋放的高遷移率族框蛋白1（high mobility group frame protein 1，HMGB1） 觸發(fā)了ECs中的HMGB1/RAGE信號(hào)通路，從而激發(fā)一系列炎癥反應(yīng)激活內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致KD患兒的冠狀動(dòng)脈損害。HMGB1是一類廣泛分布于高等真核生物中的非基團(tuán)DNA結(jié)合蛋白，在組織損傷或病原體刺激后分泌到細(xì)胞外，誘導(dǎo)不同的炎癥過程。生物激活的HMGB1促進(jìn)免疫細(xì)胞，包括各種細(xì)胞因子（如TNF-α等）和趨化因子的成熟和遷移。隨著HMGB1的合成和釋放，TNF-α等促炎因子進(jìn)一步促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞主動(dòng)分泌HMGB1；從而形成一個(gè)正反饋回路，這導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)促進(jìn)。HMGB1需要與靶細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，然后才能被信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)合成和釋放。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是目前已知的HMGB1高親和力受體。HMGB1與RAGE結(jié)合后，介導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而發(fā)揮廣泛的生理和病理作用[27]。

5 生物標(biāo)志物

目前眾多學(xué)者致力于研究可以預(yù)測(cè)KD患者CAL的可靠的生物標(biāo)志物。Ohnishi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞糖復(fù)合物成分可作為預(yù)測(cè)KD中CAL出現(xiàn)的生物標(biāo)志物。

內(nèi)皮細(xì)胞糖復(fù)合物是一個(gè)由膜結(jié)合的蛋白聚糖（多糖）和糖蛋白組成的網(wǎng)絡(luò)，覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)側(cè)，決定著血管通透性，且可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。而內(nèi)皮細(xì)胞平衡的破壞可能與KD中CAL的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[29]。T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在KD的早期階段強(qiáng)烈參與了冠狀動(dòng)脈的損害。這表明，糖復(fù)合物通過作為保護(hù)元素防止炎癥細(xì)胞或細(xì)胞因子與內(nèi)皮血管壁結(jié)合而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損害，包括KD。多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1）是一種蛋白多糖，是與內(nèi)皮細(xì)胞膜和可溶性蛋白多糖有密切聯(lián)系的核心成分。透明質(zhì)酸在糖復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和維護(hù)中起著至關(guān)重要的作用，由于其保水特性而提供穩(wěn)定性。血液表面的內(nèi)皮細(xì)胞糖復(fù)合物通過防止蛋白質(zhì)或細(xì)胞因子直接接觸內(nèi)皮產(chǎn)生不良影響，而起到屏障作用。Ohnishi等[28]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮糖復(fù)合物的損傷是出現(xiàn)缺血/再灌注和動(dòng)脈硬化等疾病的重要因素。血清透明質(zhì)酸水平比syndecan-1水平作為預(yù)測(cè)CAL的生物標(biāo)志物更可靠；而syndecan-1和透明質(zhì)酸水平的組合則比兩者單獨(dú)作為預(yù)測(cè)CAL的生物標(biāo)志物更可靠。

Okuma等[30]報(bào)道，血清韌粘蛋白-C（tenascin-C，TN-C）可以作為預(yù)測(cè)CAL出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，以及在KD急性期IVIG抵抗的生物標(biāo)志物。TN-C是一種調(diào)節(jié)炎癥、血管生成、組織修復(fù)和纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。TN-C在成人或嬰兒的健康冠狀動(dòng)脈或心肌中是有表達(dá)的。然而，當(dāng)出現(xiàn)心肌炎、心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病和主動(dòng)脈瘤時(shí)，血清中的TN-C水平升高，組織病理學(xué)上的TN-C表達(dá)與病變的位置相吻合。因此，TN-C被認(rèn)為是各種心血管疾病中急性炎癥的生物標(biāo)志物。Yokouchi等[31]通過研究KD尸檢病例（KD發(fā)病后6 d～17年）發(fā)現(xiàn)，在KD急性期，TN-C的表達(dá)與冠狀動(dòng)脈和肌層中的炎癥細(xì)胞浸潤區(qū)域相吻合，其表達(dá)強(qiáng)度與炎癥的程度相關(guān)。因此，TN-C也可作為預(yù)測(cè)KD急性期CAL出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前臨床上已大大減少了KD的誤診、漏診，KD患兒大部分也已得到了及時(shí)、規(guī)范、積極的治療。但對(duì)于并發(fā)CAL的KD患兒早期識(shí)別、及時(shí)診治，仍是臨床上研究的熱點(diǎn)，也是工作的難點(diǎn)。本文僅就部分與KD并發(fā)CAL的因素進(jìn)行了總結(jié)、分析，目的是可以早期識(shí)別出可能出現(xiàn)CAL的高危KD患兒，及時(shí)治療，提高KD患兒的生存質(zhì)量，避免不良后果的發(fā)生。