帕金森病多汗癥的研究進展

姚尾尾 孟 毅 謝鑫玉 王穎楠

作者單位： 450046 河南鄭州 河南中醫藥大學第二臨床醫學院(姚尾尾，謝鑫玉，王穎楠) 450003 河南鄭州 河南省中醫院老年病科(孟毅)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中老年人神經系統退行性疾病，臨床特征包括動作遲緩、震顫、肌強直等運動癥狀和非運動癥狀[1]。PD患病率隨著年齡的增長而增加，中國60歲以上人群的PD患病率為1.37%[2]。盡管有典型的運動癥狀，但各種非運動癥狀包括感覺不適、精神障礙、自主神經功能障礙和睡眠障礙也對PD患者的生活質量產生負面影響，并對疾病管理構成重大挑戰[3]。隨著自主神經功能障礙深入研究，PD多汗癥亦成為臨床研究的重點[4]。PD多汗癥的臨床表現是以頭面部、頸部及軀干上部出汗為主，而下肢一般表現為少汗，且汗出時間不固定，嚴重者可汗出如珠[5]。盡管人們對PD多汗癥的關注日益增多，但PD多汗癥的發病機制不明，目前循證醫學推薦的治療手段有限，臨床療效不佳[6]，國內研究及相關報道也較少。本文從PD多汗癥的流行現狀、病因、可能發病機制、治療等方面進行綜述，以期探索出PD多汗癥的發病機制及切實有效的臨床診療方案。

1 PD多汗癥的流行現狀

全球疾病負擔研究[7]發現，神經系統疾病目前是世界范圍內導致殘疾的主要疾病，PD是這些疾病中患病率、致殘率和死亡率增長最快的疾病，從1990年至2019年，世界上大多數地區和國家都發現PD負擔增加的趨勢，年均增長0.61%。人口老齡化、壽命延長、吸煙率上升以及工業化的副產品助長了PD大流行，PD可發生于各個年齡段，發病率隨著年齡的增長而增加，并在65歲以上人群中占比最多[8]。世界人口結構發生變化，老齡化社會逐漸形成，這使得PD病患者人數空前增加，預計到2040年，全球PD病患者人數預計將超過1200萬[9]，其中自主神經功能障礙的發生頻率與PD患者的運動癥狀呈正相關，且發生率最高，可貫穿于疾病始終[10]。統計資料數據[11]表明，約70%～80%的PD患者存在自主神經功能障礙，嚴重影響患者生活質量，多汗作為PD自主神經功能障礙的常見臨床癥狀之一，在PD早期約有5.5%～12.9%的患者出現此癥狀，而在PD晚期則高達64%的患者伴有多汗[12]，而PD多汗癥患者通常比無自主神經功能異常的PD患者表現出更高的自主神經功能異常負擔，還傾向于表現出較高的運動障礙，生活質量較差，抑郁焦慮水平較高[13]。

2 PD多汗癥的病因

2.1 遺傳因素 遺傳因素影響PD的多種表型，包括運動癥狀和非運動癥狀，目前PD的20多個單基因形式已經被發現，如LRRK2、SNCA、PPKN、GBA等，超過100個位點已被確定為PD的危險因素[14-15]。還有研究發現家族性PD的基因變異與PD的自主神經功能障礙相關，LRRK2基因突變是家族性PD常見的原因之一，該突變基因使星形膠質細胞清除細胞外α-突觸核蛋白聚集體的能力下降[16]，而α-突觸核蛋白的毒性聚集導致淀粉樣纖維蛋白原聚集和神經元破壞進而引起PD[17]。

2.2 環境因素 環境因素亦可引起PD樣病理和PD相關的自主神經功能障礙，目前已經發現了75個與PD疾病相關的危險因素，包括生物標志物、飲食因素、藥物、接觸有毒環境因素、習慣和藥物史等[18]。環境因素可能會導致多種細胞功能發生化學變化，包括基因表達，而新出現的證據[19]強調，吸煙、喝咖啡、農藥暴露和重金屬(錳、砷、鉛等)可能通過表觀遺傳修飾潛在地影響PD的發展。于哲斌等[20]通過前瞻性隊列研究發現空氣污染使PD風險增加，而周圍綠色環境可使PD發生風險降低；亦有研究[21]發現幽門螺桿菌感染后可觸發自身免疫效應物質通過腦-腸軸，從而影響PD的發生和發展；而大量飽和脂肪以及阿司匹林的攝入亦使罹患PD的風險增加[22-23]。

2.3 年齡老化 PD的發病與年齡也密切相關，PD的發病率隨著年齡的增長而增加，并在65歲以上的人群中數量最多，在80歲以上的人群中比例迅速增加[8]。而一項關于北美PD患病率的研究[24]發現，45～54歲的男性和女性PD患病率均不到1%，而85歲或以上的男性和女性PD患病率明顯升高至4%和2%。Kouli等[25]也報道年齡老化導致的PD可能與免疫衰老有關。

3 PD多汗癥可能的發病機制

3.1 PD多汗癥的外周體溫調節障礙 外周體溫調節過程主要是受到自主神經釋放的膽堿能作用于汗腺和去甲腎上腺素能舒縮皮膚血管的影響[26]，故PD多汗癥的發病機制可能是由于自主神經系統周圍神經中的交感神經、副交感神經以及腸神經叢的功能或結構損傷，而與這些神經損傷密切相關的原因主要是神經元破壞和α-突觸核蛋白積累[27]。目前，許多研究已證實該觀點，如在脊髓中，脊髓板I層神經元、副迷感神經副交感神經元和脊髓交感神經節前神經元中發現α-突觸核蛋白病理產物[28]；在延髓中，路易小體形式的α-突觸核蛋白病理學集中在酪氨酸羥化酶共染色的區域也突出了交感核群的參與[29]；而α-突觸核蛋白損害多巴胺能神經元主要是通過與Toll樣受體的相互作用激活膠質細胞的NLRP3炎性體，導致核因子-kappa B易位釋放促炎細胞因子損傷線粒體[30]，線粒體的損傷促進氧化多巴胺積累和減少糖腦苷酶的積累[31]，進而導致PD。還有研究[32]表明α-突觸核蛋白累及自主神經節前纖維時表現為輕中度多汗，累及自主神經節后纖維時表現為重度多汗。除了α-突觸核蛋白對交感系統的影響外，PD中存在大小纖維周圍神經病變的臨床和組織病理學證據，小纖維神經病變與PD患者的體溫調節亦有關，因為血管、汗腺和豎毛肌的自主神經支配減少，這可能出現在PD早期，但在PD晚期變得更為突出[33]。同時情緒應激也可能會觸發血管收縮劑和催汗劑流出[34]，PD對情緒的影響可能也會影響汗液的分泌。

3.2 PD多汗癥的中樞體溫調節障礙 體溫調節中樞機制主要來自下丘腦，下丘腦的視前區和前部區域作為中樞神經系統的主要溫度敏感區域，主要通過神經遞質調節機體處于恒溫狀態，而神經遞質如多巴胺和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可能分別通過多巴胺D2受體和5-HT 1受體引起體溫過低，而5-HT對5-HT 2受體的作用要排除引起體溫升高的食欲素A和一氧化氮[35]。下丘腦對熱量損失或保存的反應途徑涉及到延髓頭端的中縫蒼白核區[36]，中縫蒼白核投射到脊髓中的交感神經和運動神經元，然后激活外周效應器，如皮膚血管舒縮張力、顫抖和代謝產熱[37]。PD患者下丘腦α-突觸核蛋白積累可能使下丘腦的溫敏下降，使得皮膚血管收縮張力下降，汗液分泌增加[27]。有學者[38]對PD患者下丘腦深部腦刺激后的出汗情況進行觀察，發現約48%患者的出汗癥狀有所改善。

3.3 其他導致PD多汗癥的可能機制 PD多汗癥與α-突觸核蛋白病理學密切相關，但有學者提出PD多汗癥可能還與該病的治療方案有關，這一概念基于以下觀察結果：自主神經系統中周圍神經病變往往在PD的晚期最為突出，并且經常見于接觸左旋多巴的患者，當根據接觸左旋多巴的時間對患者進行分組時，根據總神經病變評分和傳導速度，使用左旋多巴超過3年的PD患者患周圍神經病變的風險超過兩倍，也就是說PD多汗癥可能與長期服用左旋多巴有關[39]。而Swinn等[5]認為PD患者多汗的發生率明顯高于普通人群，且多汗的嚴重程度與病程長短、藥物劑量均不存在相關關系。還有學者[40]認為周圍神經病變與B12水平降低和同型半胱氨酸水平升高之間存在關聯，這表明PD的神經病理性變化與B12功能不全和暴露于同型半胱氨酸、甲基丙二酸的有毒代謝物有關,根據這些研究，建議對PD患者進行神經病變癥狀篩查，并進行維生素B12水平、同型半胱氨酸和葉酸的血清學檢測。

4 PD多汗癥的治療

PD出汗過多者可在醫師指導下試用抗焦慮藥或抗膽堿能藥物；局部多汗的患者，可以局部外用鋁劑或者采用肉毒毒素注射來改善癥狀[41]。而早在2008年美國神經病學會治療和技術評估小組委員會已經對肉毒桿菌毒素治療PD多汗癥進行了循證審查，并建議其作為A級治療選擇[42]。但目前肉毒素用于治療PD多汗癥時僅對治療區域有效，有效期9個月，且沒有使用肉毒毒素治療PD多汗癥的隨機對照試驗[43]。

丘腦深部腦刺激可引起PD患者出汗情況減少，Yavasoglu等[38]對PD患者深部腦刺激術后的出汗情況進行觀察，發現約48%患者的多汗癥狀減少。Bjerknes等[44]在對PD患者進行深部腦刺激的睡眠障礙和自主神經功能障礙的療效觀察時發現，患者術后3個月時自主神經功能障礙的幾個方面也得到改善，但在術后12個月時只有體溫調節(汗液運動癥狀)仍顯著改善，其機制可能與深部腦刺激引起腦網絡拓撲組織重建[45]和影響多巴胺轉運蛋白水平有關[46]，但亦有報道[47]顯示深部腦刺激可使PD患者的認知能力下降。隨著基因技術的高速發展，基因治療PD的觀點被提出并用于臨床試驗，Christine等[48]使用AADC基因治療中晚期PD安全性的研究發現，AADC基因治療中晚期PD具有良好的耐受性，并使PD患者的運動功能和生活質量穩定或改善，減少了PD藥物需求，但對PD多汗癥的治療是否有效尚未可知。Ma等[49]報道使用電針作用于PD小鼠的胃腸系統，進而通過抑制腸道炎癥、促進腸道屏障修復和減少結腸中α-突觸核蛋白的沉積來減輕神經炎癥和神經性損傷，同時降低黑質中Iba-1抗體的表達，改善PD小鼠運動功能障礙和非運動癥狀，此類報道為治療PD及PD多汗癥提供了新的切入點。

綜上所述，雖然PD自發現至今兩百多年，人們也發現多汗為其常見的臨床癥狀，但并引起足夠的重視，目前PD多汗癥的研究尚處于萌芽階段，對于PD多汗癥的病理機制尚不明確，多汗也常常是在發現PD之后被進一步了解，而不能作為PD的前驅癥狀所識別，目前循證醫學推薦的治療手段有限、臨床療效不佳。由于PD多汗癥的概念尚處于提出階段，國內對其研究較少，同時缺少規范化、科學化的治療方案及療效評價標準。從PD多汗的流行病學來看該病極為常見，其發展局仍有極大的潛力，通過本綜述以引起更多臨床工作者對PD多汗癥的重視，明確PD多汗癥的生理病理機制，從而制定出科學、規范的臨床診斷、治療和療效判定標準，以便于臨床推廣，并尋求出更加有效的治療手段。