介入栓塞治療前列腺癌的臨床研究進(jìn)展

謝昆，李喜亞，廖邦杰，陳衛(wèi)民

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南昌 330006)

前列腺癌是男性健康的主要?dú)⑹?，?jù)美國癌癥數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌的發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第1位，而病死率僅次于肺癌[1]。近年來我國前列腺癌的發(fā)病率和病死率呈升高趨勢，居泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的第1位[2-3]。目前根治性前列腺切除術(shù)是治療早期局限性前列腺癌的主要方法，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥多，大部分高齡患者合并基礎(chǔ)性疾病，無法耐受手術(shù)治療；且大多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過了根治機(jī)會(huì)[4]。晚期前列腺癌患者存在出血、下尿路癥狀或尿潴留等難治性并發(fā)癥，臨床應(yīng)對(duì)方法有限，如姑息性經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)、恥骨上造瘺，臨床療效不理想。近年來，隨著放射介入技術(shù)的發(fā)展，介入栓塞術(shù)被逐漸用于前列腺癌的相關(guān)治療，臨床療效顯著且并發(fā)癥少，已成為一種重要的治療手段[4]。但是關(guān)于介入栓塞術(shù)應(yīng)用于臨床的相關(guān)數(shù)據(jù)總結(jié)和診療指南目前仍較匱乏?，F(xiàn)就介入栓塞術(shù)治療前列腺癌的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述，旨在為前列腺癌的治療提供借鑒。

1 前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)的機(jī)制和關(guān)鍵技術(shù)

前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)(prostatic artery embolization，PAE)是采用數(shù)字減影血管造影機(jī)、CT、超聲或磁共振成像等影像設(shè)備的引導(dǎo)和監(jiān)視，在局部麻醉下進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，再置入導(dǎo)管，通過同軸導(dǎo)絲的引導(dǎo)，超選擇性插管至前列腺動(dòng)脈并注入栓塞劑進(jìn)行治療，對(duì)前列腺進(jìn)行定向手術(shù)，以達(dá)到診療的目的。目前關(guān)于PAE穿刺入路有經(jīng)腋窩、肱動(dòng)脈、臀上動(dòng)脈等相關(guān)報(bào)道[5-8]，但通常在不宜使用股動(dòng)脈穿刺或操作失敗的情況下進(jìn)行。

PAE的關(guān)鍵技術(shù)是正確選擇合適的栓塞劑并正確辨別前列腺動(dòng)脈，以避免誤栓周圍血管而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，但目前尚無明確的技術(shù)指南作為參考。因此，如何辨別正確動(dòng)脈成為PAE的難題，前列腺作為中線器官，血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜，存在單側(cè)或雙側(cè)血供，主干血管來源不同，與對(duì)側(cè)血管及鄰近結(jié)構(gòu)的吻合交通不同。Xu等[9]對(duì)58例前列腺癌患者進(jìn)行動(dòng)脈血管造影，發(fā)現(xiàn)前列腺動(dòng)脈來源錯(cuò)綜復(fù)雜，可來自陰部內(nèi)動(dòng)脈(32.4%)、膀胱上動(dòng)脈(27.3%)、閉孔動(dòng)脈(20.1%)、臀總陰部前干(15.1%)、陰部副動(dòng)脈(2.2%)、臀下動(dòng)脈(2.2%)、臀上動(dòng)脈(0.7%)，與Christidis等[10]對(duì)前列腺動(dòng)脈起源的回顧性研究結(jié)果相近。除上述來源外，也有文獻(xiàn)報(bào)道前列腺癌患者的前列腺動(dòng)脈來自直腸分支[11]。綜上所述，前列腺均由髂內(nèi)動(dòng)脈分支供應(yīng)，識(shí)別正確的供血血管是決定PAE成敗的關(guān)鍵，因此扎實(shí)的解剖功底和熟練的操作技術(shù)是PAE成功實(shí)施并取得良好效果的重要保障，具體技術(shù)指南仍需要在實(shí)踐中探索。

目前對(duì)于能提供最佳療效和安全性的栓塞劑顆粒的類型和大小尚未達(dá)成共識(shí)。以往大多數(shù)研究的樣本量較少，無法確定最佳栓塞劑。目前首選的是永久性顆粒栓塞劑，如聚乙烯醇顆粒和三丙烯酸明膠微球，此外還有胚球顆粒、彈簧圈等。因明膠海綿顆?？赡茉?～3周后發(fā)生再通，故較少使用[12]。目前常用栓塞劑大小為100～500 μm，視情況可用至1 000 μm。在多項(xiàng)前列腺增生相關(guān)PAE治療研究中，不同顆粒栓塞劑療效相似，其中小顆粒不良事件較少[13-15]?？傊瑸榇_保臨床療效和安全性，推薦選用永久性栓塞劑，盡可能進(jìn)行雙側(cè)栓塞術(shù)，在允許范圍內(nèi)優(yōu)先使用較小顆粒。

2 介入栓塞術(shù)在前列腺癌相關(guān)治療中的應(yīng)用

前列腺癌的高發(fā)病率、高病死率、強(qiáng)耐藥性、強(qiáng)隱匿性導(dǎo)致其治療復(fù)雜困難，目前傳統(tǒng)的手術(shù)治療和內(nèi)分泌去勢治療仍是臨床治療的首選，對(duì)于部分患者治療效果較為滿意，但大部分前列腺癌患者初診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無法接受根治性手術(shù)治療[16]。晚期前列腺癌治療多以內(nèi)分泌去勢治療為主，雖然治療初期多能控制疾病進(jìn)展，但通常在1～2年內(nèi)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌[17-19]?；颊咭坏┻M(jìn)入去勢抵抗階段，預(yù)后一般較差。近年來，阿比特龍、恩扎盧胺等被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療，但患者的中位生存期只有18～19個(gè)月[20]。因此，探究新的更有效的治療方案仍是目前臨床研究的重點(diǎn)。隨著放射介入技術(shù)的革新，介入栓塞術(shù)逐漸被應(yīng)用于前列腺癌的相關(guān)治療，臨床療效顯著且并發(fā)癥少，已成為一種重要的治療手段。

2.1介入栓塞術(shù)在局部早期前列腺癌方面的相關(guān)應(yīng)用 隨著前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)篩查的普及，局部前列腺癌的檢出率逐漸升高，患者趨于年輕化。根治性前列腺切除術(shù)是治療局部前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，但易導(dǎo)致患者大量功能喪失和并發(fā)癥[4]。目前，常用的局部治療方法包括冷凍手術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲、激光消融和光動(dòng)力等，其主要優(yōu)點(diǎn)為在保留神經(jīng)血管束、括約肌和尿道等解剖結(jié)構(gòu)的同時(shí)選擇性地消融腫瘤，與手術(shù)治療相比，并發(fā)癥發(fā)生率低，患者生活水平顯著改善，但需反復(fù)多次進(jìn)行，且殘余前列腺組織的腫瘤復(fù)發(fā)率高[21-22]。PAE已廣泛用于良性前列腺增生癥的治療，相關(guān)技術(shù)較為成熟[23]。近年來應(yīng)用PAE替代根治性手術(shù)治療局部前列腺癌的可能性引起了廣泛關(guān)注。Carmignani等[5]在研究PAE治療前列腺癌出血中發(fā)現(xiàn)，1例患者栓塞術(shù)后腫瘤體積明顯縮小，提示PAE可能取代手術(shù)治療。Mordasini等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)12例前列腺癌患者相關(guān)的隊(duì)列研究，在前列腺癌根治術(shù)前6周進(jìn)行PAE，術(shù)后進(jìn)行病理組織學(xué)和腫瘤學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例患者的指標(biāo)性病變完全緩解，12例患者的前列腺組織均有大量炎癥壞死區(qū)，在一些病變中存在廣泛的腫瘤消退，說明PAE用于治療局部早期前列腺癌是合理的。但Haidl等[25]對(duì)Mordasini等[24]的試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，認(rèn)為PAE作為治療局部前列腺癌的一線療法仍不合適，因?yàn)樗谢颊咧腥杂写婊畹陌┘?xì)胞。Mordasini等[24]的研究隨訪時(shí)間較短，無法得出有意義的臨床結(jié)論。因此，目前關(guān)于PAE取代手術(shù)治療局部前列腺癌研究的病例數(shù)據(jù)仍較缺乏，仍需要大量相關(guān)研究進(jìn)行驗(yàn)證。

此外，PAE可用于局部早期前列腺癌根治術(shù)后出血的治療，國外已有26例患者被報(bào)道，相關(guān)研究見表1，均取得了良好的臨床療效。在國內(nèi)，徐力和張志根[36]報(bào)道了3例前列腺根治術(shù)(2例開放，1例腹腔鏡)后PAE成功止血案例。張金龍等[37]在一項(xiàng)回顧性研究中報(bào)道了2例開放式前列腺切除術(shù)后PAE止血成功的案例。目前PAE可作為根治性前列腺切除術(shù)后頑固性出血的首選治療方法。

表1 PAE治療局部早期前列腺癌根治術(shù)后出血的相關(guān)研究

2.2介入栓塞術(shù)在晚期前列腺癌方面的相關(guān)應(yīng)用 前列腺癌患者早期一般無癥狀，出現(xiàn)癥狀時(shí)通常是局部晚期疾病或轉(zhuǎn)移的信號(hào)。據(jù)估計(jì)，轉(zhuǎn)移性前列腺癌有一半存在下尿路癥狀或尿潴留[38]。姑息性經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)以往常被用于緩解晚期前列腺癌的局部癥狀，如出血或梗阻，雖然手術(shù)可以立即緩解癥狀，但再次手術(shù)、長期插管等也較常見，且手術(shù)與較高的圍手術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)，手術(shù)還可能加速腫瘤生長并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到血液循環(huán)[39-42]。PAE作為一種新型治療方法，可用于處理晚期前列腺癌的持續(xù)性血尿或梗阻，緩解患者下尿路癥狀等，且可避免手術(shù)相關(guān)的弊端。

2.2.1介入栓塞術(shù)在晚期前列腺癌相關(guān)出血方面的應(yīng)用 血尿是急診室最常見的泌尿生殖系統(tǒng)患者主訴之一。一般情況下，血尿可以通過持續(xù)的膀胱沖洗、膀胱灌注或膀胱鏡等進(jìn)行治療，而前列腺癌所致血尿通過常規(guī)治療往往無法緩解，此時(shí)可以選擇PAE[43]。有多項(xiàng)關(guān)于單純使用PAE治療前列腺癌所致頑固性血尿的報(bào)道，見表2，均取得了良好的臨床效果。目前PAE已發(fā)展成為一種安全有效的治療晚期前列腺癌血尿的方法。

表2 單純應(yīng)用PAE治療前列腺癌相關(guān)出血(除根治術(shù)后)的相關(guān)研究

2.2.2介入栓塞術(shù)在晚期前列腺癌相關(guān)下尿路癥狀或尿潴留方面的應(yīng)用 下尿路癥狀或尿潴留是晚期前列腺癌患者的常見癥狀，超過3/10的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者需要行下尿路手術(shù)，1/4的患者在生命的最后3年內(nèi)需要插尿管、恥骨上膀胱造瘺或行姑息性經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)[51]。然而，這些治療存在癥狀緩解程度較小、患者感染風(fēng)險(xiǎn)高和生理痛苦、再手術(shù)率高等缺點(diǎn)，PAE可改善患者病情并有效避免上述弊端。國際前列腺癥狀評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分是目前最常用于評(píng)估前列腺癌患者下尿路癥狀的指標(biāo)，單純接受PAE的前列腺癌患者的國際前列腺癥狀評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分明顯提高[4,24,38,40,52-53]；其中Tapping等[4]研究發(fā)現(xiàn)患者在接受PAE后長達(dá)18個(gè)月的隨訪中國際前列腺癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分持續(xù)好轉(zhuǎn)，但PAE術(shù)后效果持續(xù)時(shí)間的長短及其相關(guān)影響因素的研究較少。另外，在Malling等[38]的單中心前瞻性研究中有1例患者尿潴留癥狀消失。在Chen等[43]的研究中，2例排尿困難的患者在PAE后不久自發(fā)性排尿恢復(fù)。Kim等[8]的個(gè)案報(bào)道顯示，患者接受PAE后尿潴留消失。王樹堂[54]證實(shí)PAE可明顯改善前列腺癌引起的下尿路癥狀，表明PAE是治療前列腺癌相關(guān)性下尿路癥狀的一種安全有效的方法。但單純應(yīng)用PAE治療晚期前列腺癌患者下尿路癥狀或尿潴留的療效仍需要更嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)在更大樣本隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.3介入栓塞術(shù)在晚期前列腺癌其他相關(guān)方面的應(yīng)用 對(duì)于接受過外科手術(shù)或其他治療的前列腺癌患者，檢測PSA對(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移具有重要意義[55-56]。在以往相關(guān)研究中，單純使用PAE治療的前列腺癌患者術(shù)后PSA均降低，如Lin等[52]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者接受PAE后PSA從治療前的6.7 ng/ml逐漸降至1.8 ng/ml；Mordasini等[24]的研究中前列腺癌患者在接受PAE后PSA從5.72 ng/ml降至1.84 ng/ml；Szaflarski等[53]的研究中前列腺癌患者在PAE治療3個(gè)月后隨訪，PSA從7.9 ng/ml降至1.5 ng/ml；Kably等[40]研究中也提及PSA降低，但具體變化未詳細(xì)描述。此外，在Malling等[38]的相關(guān)研究中，前列腺癌患者PAE術(shù)前PSA均值為20.3 ng/ml，術(shù)后1個(gè)月降至0.78 ng/ml，但術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)PSA反彈，升至16.42 ng/ml，具體原因不明，可能是PAE并未完全殺死腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。綜上可見，接受PAE后前列腺癌患者PSA均可降低至4 ng/ml以下，與前列腺癌手術(shù)治療相比，PAE術(shù)后PSA降低程度仍不滿意，這與PAE很難完全“切除”前列腺導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留有關(guān)，這也是當(dāng)前限制PAE取代手術(shù)治療的原因。PAE可以替代術(shù)前相關(guān)的傳統(tǒng)激素阻斷治療方法(即新輔助治療)將PSA控制在理想范圍內(nèi)，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

此外，也可以將PAE與其他局部療法、放化療等聯(lián)合用于治療晚期前列腺癌，其中化療栓塞術(shù)是目前PAE聯(lián)合療法中較為成功的方法之一?；熕ㄈg(shù)是指通過介入技術(shù)提高前列腺局部抗癌藥濃度，配合藥物潴留和栓塞造成的直接梗死效應(yīng)，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用的治療方法，有研究顯示其效果良好，且能同時(shí)治療前列腺癌導(dǎo)致的血尿[57]。王光偉等[58]通過化療栓塞配合經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)與冷凍術(shù)切除或摧毀殘留癌，術(shù)后患者恢復(fù)良好，生活質(zhì)量明顯提高。李輝明等[59]證實(shí)與單一內(nèi)分泌治療相比，PAE聯(lián)合內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者腫瘤指標(biāo)顯著下降，生活質(zhì)量明顯提高，隨訪后患者生存率更高。孫鵬等[60]發(fā)現(xiàn)，與直接行腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)相比，行PAE治療2個(gè)月后再行腹腔鏡前列腺根治術(shù)的大體積前列腺癌患者的前列腺體積減小，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后留置導(dǎo)尿時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間縮短，術(shù)中出血量減少，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低，說明PAE可作為前列腺癌聯(lián)合療法的基礎(chǔ)方案之一。

3 介入栓塞術(shù)的臨床優(yōu)勢與不良反應(yīng)

介入栓塞術(shù)的優(yōu)勢：①與傳統(tǒng)的外科治療相比，介入栓塞術(shù)是微創(chuàng)手術(shù)，采用清醒鎮(zhèn)靜，而不是全身麻醉，且手術(shù)耐受性好，無明顯的疼痛，可作為門診手術(shù)進(jìn)行，患者通常在術(shù)后4～6 h出院[61-62]，能最大限度地保護(hù)臟器功能、避免手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。②與其他局部治療(如冷凍、高聚能超聲)相比，介入栓塞術(shù)不需要全身麻醉，不需要反復(fù)多次的治療，相對(duì)經(jīng)濟(jì)，治療效果可能更好，殘余前列腺的腫瘤復(fù)發(fā)率較低[24]。③與傳統(tǒng)的以內(nèi)分泌為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療相比，介入栓塞術(shù)經(jīng)濟(jì)效益明顯更高，且一次PAE效果可以持續(xù)很長時(shí)間甚至終生[63]。④在術(shù)前使用PAE可大大縮小前列腺體積，降低手術(shù)難度，具有診斷、治療雙重效果，及時(shí)改善全身情況，降低死亡可能；侵襲性小，可重復(fù)進(jìn)行，栓塞后恢復(fù)快；對(duì)合并其他基礎(chǔ)疾病的患者仍適用。⑤對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者(特別是去勢抵抗型前列腺癌患者)，PAE可以控制晚期癌癥的局部癥狀(如肉眼血尿、下尿路癥狀、膀胱出口梗阻、輸尿管梗阻和腎積水)，并從姑息的角度大幅提高患者的生活質(zhì)量[39]。

此外，PAE用于前列腺癌還有幾個(gè)潛在的優(yōu)勢：①局部早期前列腺癌且不愿意進(jìn)行積極監(jiān)測的患者可以選擇PAE作為初始治療，從而減少根治性手術(shù)或放療的并發(fā)癥[39]。②在局部晚期前列腺癌患者中，PAE可能會(huì)推遲雄激素剝奪治療的需要，從而推遲與去勢治療相關(guān)的不良反應(yīng)，如疲勞、勃起功能障礙、骨質(zhì)疏松。③PAE可以作為替代新輔助治療，在根治手術(shù)前將PSA控制在理想范圍內(nèi)。

隨著PAE技術(shù)的逐漸成熟，手術(shù)適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，而隨之而來的相關(guān)并發(fā)癥也逐漸引起重視。在既往PAE相關(guān)研究中，PAE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)35.2%，其中以栓塞后綜合征(74.4%)最常見[64]。栓塞后綜合征是指腫瘤和器官動(dòng)脈栓塞后，因組織缺血壞死、代謝產(chǎn)物或壞死物質(zhì)吸收所致的局部疼痛、發(fā)熱、乏力、食欲下降、惡心嘔吐等相關(guān)癥狀，這些癥狀是一過性變化，一般在10～15 d內(nèi)逐漸緩解、消失，可以進(jìn)行對(duì)癥處理[64]。另外兩種較常見的并發(fā)癥分別是神經(jīng)合并癥(8.9%)[58,65]和性功能障礙(7.9%)[66-67]。此外，誤栓周圍血管或栓子脫落造成的并發(fā)癥較少出現(xiàn)，如皮膚肌肉壞死(1.5%)[6,68]、腎梗死(1.5%)[6]、遠(yuǎn)端栓子(1.0%)[6]等。其他罕見的并發(fā)癥包括相關(guān)尿路感染(1.0%)[38]、慢性尿潴留(1.0%)[5]、胃出血(0.5%)[6]、直腸膀胱瘺(0.5%)[47]、股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤(0.5%)[35]、膀胱壁缺血(0.5%)[66]、腹股溝血腫和龜頭炎(0.5%)[38]、布切綜合征(0.5%)[5]。

上述癥狀大部分可以自愈，無明顯后遺癥。當(dāng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥(如直腸膀胱瘺、腎壞死)，及時(shí)采取有效的治療措施可降低病死率、提高患者預(yù)后。正確辨別前列腺動(dòng)脈是避免誤栓周圍血管而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵，只有找準(zhǔn)介入栓塞血管才能有效減少PAE并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于栓塞后綜合征等不可避免的并發(fā)癥，在術(shù)前需向患者及其家屬交代其發(fā)生的可能以期降低患者的恐懼焦慮，術(shù)后可輔以相關(guān)對(duì)癥支持治療減輕患者的痛苦。總之，PAE是一種較為安全的治療方法，在實(shí)際工作中擁有熟練的技術(shù)，選用合適的栓塞劑，正確辨別前列腺動(dòng)脈，再加以消炎止痛等輔助治療，可以最大限度地避免PAE給患者帶來的痛苦。

4 小 結(jié)

PAE是治療前列腺癌的一個(gè)新途徑，操作損傷小，方法簡單，在局部麻醉下進(jìn)行，手術(shù)適應(yīng)證廣，高齡合并基礎(chǔ)疾病的患者仍能使用，對(duì)改善患者癥狀和提高生活質(zhì)量具有重要意義。隨著PAE技術(shù)發(fā)展與應(yīng)用，越來越多的前列腺癌患者可從中獲益。對(duì)于早期前列腺癌患者，PAE的應(yīng)用可能獲得根治性，同時(shí)避免根治性手術(shù)帶來的巨大風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重并發(fā)癥；對(duì)于晚期前列腺癌患者，PAE可用于前列腺癌相關(guān)并發(fā)癥的治療，也可作為基礎(chǔ)療法參與前列腺癌聯(lián)合治療，大大改善患者的生存質(zhì)量?？傊琍AE是一種相對(duì)安全且效益較高的治療方法。但在臨床研究方面，目前國內(nèi)外主要還是以小樣本研究為主，隨訪時(shí)間短，偏倚較大；關(guān)于PAE治療前列腺癌相關(guān)臨床療效及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的評(píng)估尚需要大樣本、多中心、長期隨訪研究及更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。