全憑靜脈麻醉在兒科手術中的應用進展

李海文，郭航，吳庭楣，李向朋，馬亞群

(1.山西醫科大學麻醉學院，太原 030001； 2.解放軍總醫院第七醫學中心麻醉科，北京 100010)

全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)又稱為靜脈復合麻醉，是一種將麻醉藥物經靜脈注入后，通過血液循環作用于中樞神經系統而產生全身麻醉的方法。靜脈麻醉具有用藥方便、誘導迅速平穩、鎮痛作用完全、蘇醒快、遺忘性好且患者舒適度高等優勢，已在成人外科手術中廣泛應用。近年來，超短效靜脈麻醉藥物的開發和靜脈給藥技術的發展使TIVA的實施和研究有了長足發展，不再局限于作為輔助麻醉方式，而成為手術麻醉的主要方式[1]。隨著人們對臨床小兒麻醉研究的逐漸深入，靜脈麻醉在兒童中的應用也越來越普遍，但是相對于成人仍明顯滯后。較大兒童靜脈用藥和給藥方式與成人基本相似，只是劑量相對縮減，但較小兒童與成人在生理、心理、解剖以及對藥物反應等方面存在根本性差別，小兒麻醉方式及藥物的選擇與成人有顯著差異。雖然早在1989年就有關于兒童靜脈麻醉的報道，但是不能測定患兒體內藥物劑量，無法保證手術患兒的安全[2]。因此，需要不斷地積累經驗，通過合理用藥、優化給藥模式等探索更精準的小兒靜脈麻醉方案。現就近年來小兒TIVA的特點、用藥和輸注方式的相關研究進展予以綜述。

1 小兒TIVA的特點

小兒的生理功能與成人不同，主要表現為神經系統發育不完善，應激反應較大，肝腎功能尚未健全，藥物代謝差且易受其他因素影響。因此，小兒麻醉具有特殊性。

1.1優勢和禁忌 吸入麻醉和靜脈麻醉是現代小兒外科的主要麻醉方式，兩者既可以聯合應用，也可以單獨實施。與傳統的吸入麻醉相比，TIVA的優勢包括：①麻醉誘導迅速，復蘇過程平緩、安靜，適用于急診手術；②丙泊酚能減少腦代謝和腦血流量，從而具有降低顱內壓和腦保護的作用；③適用于某些特殊患兒麻醉，如惡性高熱易發人群、神經肌肉疾病、心肌病和肌營養不良癥患兒[2]；④降低氣道反應性，減少喉痙攣和支氣管痙攣，降低術后惡心嘔吐的發生率；⑤減少譫妄的發生；⑥對誘發電位監測的干擾較少；⑦降低整體醫療成本等。

雖然靜脈麻醉在小兒手術圍麻醉期優勢顯著，但在臨床使用過程中仍有不足之處：①某些藥物存在一定程度的注射痛，如丙泊酚和瑞芬太尼；②精確監控麻醉藥物的血藥濃度有一定難度[3]；③低體重或存在某些特殊疾病的患兒應用丙泊酚麻醉時易出現丙泊酚輸液綜合征，其機制可能是藥物代謝產物抑制了線粒體內呼吸鏈，導致ATP產生減少，出現代謝障礙，再加上有線粒體疾病患兒本身ATP水平降低，因此更易發生丙泊酚輸液綜合征[4]。

1.2藥動學、藥效學特殊性 兒童的藥動學、藥效學與成人存在明顯差異，且不同年齡段兒童藥動學和藥效學也存在明顯差異，因此對于小兒實施TIVA要嚴格遵循個體化原則。首先，TIVA用藥的負荷劑量取決于分布容積，體內靜脈麻醉藥物(如丙泊酚[5])分布容積越大，誘導時需要的負荷劑量越大。分布容積受身體成分(如瘦體重)和藥物特性(如親脂性)等因素影響，隨著年齡的增長，兒童脂肪含量隨之增加，故患兒水溶性藥物分布容積越大，通常需要更大的首劑才能達到理想的血藥濃度，同時依賴脂肪再分布消除的藥效相應延長[6]。其次，TIVA維持劑量取決于藥物的肝腎清除率以及清除途徑。新生兒由于肝內大多數負責代謝清除的酶系統以及腎臟系統的清除功能尚不成熟，對于經肝腎途徑消除的藥物清除率最低。相反，對于經肝腎外途徑消除的藥物(如瑞芬太尼)，主要被血漿或組織中非特異性酯酶水解清除。而這種酶在新生兒時期即達到巔峰，后隨著年齡增長而逐漸下降。因此，明確藥物清除率和清除路徑，有助于確定不同年齡段兒童的麻醉用藥劑量。

除年齡和體重的差異外，聯合用藥也會影響藥物的藥動學和藥效學。研究顯示，丙泊酚聯合咪達唑侖的藥動學相互影響，丙泊酚作用效果增加25%，咪達唑侖增加27%[7]。單獨使用瑞芬太尼不能有效消除患兒對手術刺激的反應，但與丙泊酚協同作用能很好地解決這一問題，說明兩者藥效互相補充。綜上可見，小兒的藥動學和藥效學與成人不同，隨著年齡增長而改變，對麻醉醫師提出了更高的要求，即針對不同的患兒選擇適宜的麻醉藥物和劑量。

2 常用的靜脈麻醉藥

對于小兒手術的麻醉要求誘導快而平穩、術中維持穩定、術后認知功能恢復迅速以及術后不良反應最小。因此，麻醉藥物的選擇尤為重要。靜脈麻醉用藥一般包括三大類：①鎮靜催眠藥，可使患兒意識消失、術中無知曉、術后無記憶；②麻醉性鎮痛藥，降低甚至消除對傷害刺激的反應；③肌松藥，使患者肌肉松弛，以滿足手術需要或插管。因此，用于TIVA的藥物應具有起效迅速、麻醉作用時間短、清除率高、體內蓄積少、不良反應少、代謝產物無活性的特點。目前臨床常用的靜脈麻醉藥包括丙泊酚、咪達唑侖、右美托咪定、氯胺酮和芬太尼家族類藥物等。丙泊酚和瑞芬太尼的藥動學、藥效學優于其他靜脈麻醉藥，因此臨床應用最多。

2.1丙泊酚 丙泊酚是一種烷基酚類短效麻醉藥，可用于誘導、維持鎮靜和全身麻醉，具有起效快、作用時間短、術后惡心少等優點。盡管大量臨床試驗已經證明丙泊酚可以作為兒童的鎮靜劑使用，用量可以參照兒童與成人體重比例進行調整，但丙泊酚用于2個月以下兒童的維持麻醉以及3歲以下兒童的麻醉誘導仍不合理，尚未找到涵蓋全部年齡段兒童的靜脈麻醉方案。一項前瞻性研究比較了6～13歲與14～32歲年齡段患者在相同麻醉深度下血漿丙泊酚用量的差異，結果發現6～13歲的受檢者應用丙泊酚劑量較小，表明年齡與丙泊酚敏感性有關，年齡越低對丙泊酚的敏感性越高[3]。Rigby-Jones和Sneyd[8]在小兒丙泊酚藥動學的研究中發現，與成人相比，丙泊酚在兒童體內的誘導劑量增加，按單位體重計算通常為2～5 mg/kg，麻醉維持期的輸注速率高于成人，需至9～15 mg/(kg·h)，主要由于中央室較小，代謝清除率和分布容積較大所致。可見，兒童應用丙泊酚應遵循個性化方案，避免出現嚴重不良反應。

丙泊酚的不良反應主要為對心血管產生抑制作用，還可引起腦血管收縮、呼吸暫停等，這些不良反應呈劑量相關性。單獨大劑量使用丙泊酚有一定風險，復合阿片類藥物可取長補短，減少各自用量，發揮協同作用，在滿足兒科手術麻醉的同時顯著降低不良反應發生率。此外，咪達唑侖、右美托咪定和氯胺酮也常被作為丙泊酚的輔助用藥，用于臨床鎮靜、麻醉[9]。

2.2芬太尼 芬太尼是純阿片受體激動劑，鎮痛效果強，為嗎啡的50～100倍，但持續時間短，血漿和效應室藥物濃度平衡達一半的時間(t1/2keo)為3.7 min。關于新生兒、嬰兒和較大兒童靜脈輸注芬太尼是否存在年齡依賴性差異的研究較少，目前認為新生兒和嬰兒的清除率與分布容積高于較大兒童和成人，清除率在6個月至6歲的兒童中最高[10]。有學者根據成人的藥動學數據集對3～11歲患兒體內芬太尼濃度進行檢測，發現輸注時間超過4 h后芬太尼濃度遠高于預測值，主要原因是患兒反復注射芬太尼導致輸注即時半衰期顯著延長而產生明顯的蓄積作用[10]。此外，芬太尼受肺攝取影響顯著，大量使用可引起呼吸抑制。臨床上，芬太尼常用負荷量為1～3 μg/kg，后續可根據需要給藥。芬太尼復合丙泊酚能顯著降低患者麻醉誘導時意識消失和術中抑制機體對刺激產生反應所需的丙泊酚濃度，且體內丙泊酚濃度增加為3 μg/ml時，這種藥物相互作用達到上限[11]。芬太尼的主要不良反應為呼吸抑制和心率減慢，胸壁僵直也較常見。

2.3瑞芬太尼 瑞芬太尼是第一種超短效阿片類藥物，其相對效價為芬太尼的50～100倍，具有高效、起效迅速和消除半衰期短等優點。此外，還具有心血管功能穩定維持、無組胺釋放、手術應激反應抑制等優勢，由于停藥后恢復時間短，術后必須進行輔助鎮痛[10]。瑞芬太尼的代謝幾乎不依賴肝、腎，無論輸注時間長短藥動學幾乎不發生改變，半衰期只有3～6 min，不會在體內蓄積，是小兒TIVA的理想鎮痛藥[2]。對小兒進行全身麻醉誘導時，使用0.5～1 μg/kg瑞芬太尼能迅速達到鎮痛效果，麻醉維持過程中0.1～0.2 μg/(kg·min)的濃度可很好地保證血流動力學穩定。但新生兒和嬰兒的瑞芬太尼用量則高于1歲以上兒童，原因是瑞芬太尼在新生兒和嬰兒中用量主要與清除率、分布容積有關，而與體重呈弱相關。由于新生兒和嬰兒的清除率和分布容積高于1歲以上兒童，需要的劑量明顯增加[10]。

瑞芬太尼的主要不良反應包括呼吸系統和循環系統，其對呼吸系統有劑量依賴性抑制作用，表現為呼吸頻率減慢、潮氣量降低，在停藥3～5 min后自主呼吸即可復常。該藥還能產生劑量依賴性的心動過緩、血壓和心排血量降低。盡管上述不良反應發生率較低，但仍有少部分患兒可出現惡心、嘔吐和肌僵硬。此外，有學者發現，接受脊柱側凸矯形術的兒童，術中對瑞芬太尼可產生快速耐受性，但具體機制尚不明確[12]。

2.4舒芬太尼 舒芬太尼為強效阿片類鎮痛藥，具有鎮痛效果好、術中維持時間長和不良反應少等優點，且對呼吸抑制作用輕，血流動力學穩定，能在一定程度上保證心肌氧供。舒芬太尼的藥動學研究顯示，新生兒的清除率最低，半衰期最長[13]，嬰兒的清除率與分布容積均高于1歲以上兒童和成人[1]，因此嬰幼兒用量可以達到成人的2倍。臨床上小兒麻醉使用舒芬太尼作鎮痛劑時，誘導劑量可達0.5～1 μg/kg，麻醉維持需0.1～0.2 μg/(kg·h)。研究顯示，丙泊酚與舒芬太尼的濃度分別為4 μg/ml和0.3 μg/ml時插管最平穩，且術中維持在0.2 μg/ml可保證血流動力學和迅速蘇醒之間的最佳平衡，以避免術后認知恢復延遲[14]。舒芬太尼的不良反應主要為呼吸和心臟抑制，患兒可出現嚴重心動過緩和心搏無節律甚至無自主呼吸現象。

2.5阿芬太尼 阿芬太尼起效相對較快，主要通過細胞色素P450酶系代謝，是TIVA的有效鎮痛藥物，特別是需要維持自主呼吸時可與丙泊酚聯合應用。阿芬太尼在兒童中的清除率與成人相似，但分布容積明顯較小，故半衰期較短，目前研究認為其藥動學具有劑量依賴性[12]。與瑞芬太尼相比，阿芬太尼的輸注即時半衰期更長，可能導致患兒蘇醒延遲，尤其是對手術時長超過1 h的患兒，且術后低氧血癥發生率更高[15]。兒童進行氣管插管前的麻醉誘導可用阿芬太尼10 μg/kg聯合丙泊酚進行，麻醉維持用藥可與丙泊酚以50∶1～180∶1的比例混合，最好在手術結束前逐漸減藥，麻醉結束前10 min停止輸注[16]。阿芬太尼主要不良反應為咳嗽，其機制可能是阿芬太尼激活接頭前μ受體，同時亦可激活肺迷走神經C纖維受體，從而使聲帶及支氣管收縮，進而導致咳嗽。此外，阿芬太尼還具有中樞交感神經抑制性，患兒可出現心動過緩、血壓下降的現象，但往往與劑量過大有關，常規劑量較少發生[17]。

2.6咪達唑侖 咪達唑侖常用作術前鎮靜劑，起效快、作用時間短。聯合用藥可降低丙泊酚的代謝，減少丙泊酚的誘導劑量和術后譫妄的發生[18]。麻醉維持過程中持續輸注咪達唑侖可以降低丙泊酚的清除率，從而提高其血藥濃度[19]。全身麻醉時丙泊酚聯合咪達唑侖輸注方法為先緩慢注射咪達唑侖0.1 mg/kg，然后按照0.1 mg/(kg·h)的速率持續輸注，術中根據患兒生命體征變化及時調整，此方法的優點是可改善血流動力學穩定性，但與單獨使用丙泊酚相比，患者會發生明顯的蘇醒延遲[14]。咪達唑侖的主要不良反應為低血壓，新生兒、嬰兒以及重癥患兒較易發生。

2.7右美托咪定 右美托咪定是一種有效的α受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和交感神經抑制等作用，作為佐劑可以降低鎮靜或麻醉誘導時丙泊酚和阿片類藥物用量。在成人中，術前10 min內給予0.1 μg/kg的右美托咪定負荷量可以降低丙泊酚的半數效應濃度，但在兒童中尚未發現類似效應，目前大多數關于右美托咪定在兒童中應用的研究為觀察性研究[20]。右美托咪定在血流動力學穩定性和維持氧飽和度方面優于丙泊酚，但是術中單獨作為鎮靜劑時需要大劑量，可能會導致蘇醒延遲，術中也可能發生血流動力學不穩定，如心動過緩和高血壓。目前認為對患兒行小劑量右美托咪定0.5 μg/kg靜脈推注更恰當，超過2 h的手術可間隔1 h后根據需要再次推注相同劑量[21]。臨床實踐發現，右美托咪定對控制性降壓有效，能減少患兒術中失血量，降低氣道并發癥發生率，且術后譫妄少，但蘇醒時間稍延長，需要在麻醉結束前半小時停藥。右美托咪定的主要不良反應是心動過緩、低血壓以及口干，但發生率較低。另外，右美托咪定還會增加手術患兒血液中二氧化碳分壓，從而增加呼吸頻率，但藥物自身并不會對呼吸頻率產生影響，具體原因尚不明確[21]。

2.8氯胺酮 氯胺酮具有催眠、鎮痛和心肺穩定性，能增加腦血流及代謝作用，目前在兒科麻醉中較常用。氯胺酮的清除率高，在2 h內輸注即時半衰期較短，常用于術前鎮靜和短小手術麻醉。但氯胺酮起效慢，單獨大劑量使用可引起兒童體內兒茶酚胺表達水平升高，導致血壓升高、心率加速、呼吸抑制等不良反應，對手術安全造成一定的威脅[22]。氯胺酮麻醉誘導劑量為1～3 mg/kg，根據臨床需要可追加0.5～1.0 mg/kg，但長時間持續輸注半衰期延長，也可導致蘇醒延遲。

氯胺酮的不良反應主要為喉反射減弱，惡心、嘔吐，因此患兒應避免麻醉前飽食。此外，使用氯胺酮進行手術麻醉的患兒還有明顯的呼吸抑制、血壓下降和心搏驟停，多由于藥物注射過快所致。精神類并發癥，如麻醉后出現幻覺以及噩夢、清醒時躁動等較少發生。此外還有眼內壓、顱內壓增高等，主要由于氯胺酮使得交感活動增強，血漿兒茶酚胺升高，導致血管收縮，血壓升高。由于氯胺酮并發癥較多，臨床上多進行聯合用藥。在聯合用藥時，丙泊酚不僅能有效穿過血腦屏障、抑制交感神經活性、拮抗氯胺酮引起的呼吸抑制反應等，還能抑制氯胺酮在肝臟的代謝，增強鎮痛與麻醉效果[23]。

3 小兒靜脈麻醉輸注方式

人工輸注和靶控輸注是靜脈麻醉的主要輸注方式，由于靶控輸注能維持效應室或血漿的麻醉藥物濃度在有效范圍內，避免因有效濃度的波動而產生的術中知曉、循環抑制、呼吸抑制等并發癥，目前已成為臨床的主要輸注方式。

3.1人工輸注 靶控輸注出現前，靜脈麻醉由醫師手動控制輸注。首先靜脈給予負荷劑量用于誘導，然后調節輸注速率維持適當的麻醉深度。第一個成人手控輸注方案是英國Bristol的“10-8-6規則”，但很快被證實其提供的丙泊酚劑量不足以維持兒童麻醉狀態[1]。隨后又開發了兩種兒童方案用于人工輸注，包括3～11歲的McFarlan方案[3]和根據臨床觀察所得的3歲以下兒童的Steur方案[24]，其麻醉深度的估計依賴于醫師經驗，術中需要根據血流動力學變化及時調整給藥速率，易造成循環波動和麻醉深度不穩定等。因此，改進注射方式和精準測定靜脈輸注藥物對減少并發癥發生有重要作用。

3.2靶控輸注

3.2.1基本原理 近年來，靶控輸注作為一種新型麻醉技術引入后受到廣泛關注，給TIVA帶來了新的突破。靶控輸注麻醉以藥動學、藥效學理論為依據，利用計算機對藥物在體內過程、效應過程進行模擬，尋找最佳的用藥方案，繼而控制藥物注射泵，使血漿或作用部位濃度穩定于預期值，以維持適當的麻醉深度，并根據臨床需要隨時調整給藥系統。靶控輸注的優勢在于使用藥動學估算編程的智能泵來估計藥物在大腦中的藥效學反應，從而給藥至預設的血漿濃度。

目前關于兒童的丙泊酚藥動學/藥效學研究已有報道[25]，出現了很多針對血漿濃度的兒童丙泊酚靶控輸注參數集[26]，但僅有Kataria參數集[27]和Absalom參數集[28]用于商業靶控輸注泵。這些參數集統稱為“模型”，其中大多數用于特定患者類型，如Kataria參數集在3～11歲的McFarlan人工輸注方案中已成功確定了輸注率，故選擇合適的藥動學模型是確保藥物濃度準確的關鍵。有研究者對現有的8種小兒靶控輸注藥動學模型進行了評價，盡管不同“模型”的參數估計值(如清除率、中心分布容積、外周分布容積、室間間隙)不同，但大多數預測的輸注方案濃度類似且表現良好，但其缺點不容忽視，如絕大多數高估了初始分配量，可能導致給藥劑量超過必需量，且對于3歲以下兒童缺乏數據支持[29]。

靶控輸注麻醉誘導時血流動力學波動小、麻醉深度易于控制、麻醉過程平穩，不僅可以預測患者蘇醒，還減少了丙泊酚等靜脈麻醉藥物用量，同時縮短了恢復時間，已逐漸引入臨床實踐。基于目前尚無國際公認的考慮到不同年齡因素的靶控輸注系統，TIVA應用于兒童仍存在過量或不足的風險[30]。因此，開發一個具有良好預測性能的兒童通用藥動學模型具有重要的臨床意義，其能提高靶控輸注系統和麻醉藥品輸注的穩定性，從而保證患兒的安全。

3.2.2發展現狀 目前開環靶控輸注仍是兒科靶控輸注麻醉的常規方法，由醫師根據觀察到的效果改變目標濃度。小兒在不同的發育階段生理功能不同，僅由醫師根據臨床需要和患兒生命體征變化來設定和調節靶濃度，容易導致麻醉過深或過淺。靶控輸注的準確性在很大程度上取決于藥動學模型的準確性[29]，隨著總體藥動學/藥效學數據的增加，針對兒童的靶控輸注模型也在進一步完善，與手動控制相比，使用靶控輸注麻醉可以更好地控制所需藥動學效果[31]。現有的靶控輸注技術尚無法實際測量藥物的血漿和效應室濃度，需要采用其他監測麻醉深度的指標作為反饋信號。

腦電雙頻指數監測下的閉環靶控輸注系統將經過處理的腦電圖作為替代性測量方法在一定程度上提高了輸注精度。閉環靶控輸注由醫師設定理想麻醉深度的腦電雙頻指數目標值，靶控輸注到合適濃度時開啟閉環麻醉，智能泵通過實時采集評估腦電雙頻指數自動調整靶濃度，改變麻醉藥物輸注速率，維持適當的麻醉深度[32]。研究發現，與人工開環相比，閉環靶控輸注可減少丙泊酚用量[33]，且麻醉過程中維持腦電雙頻指數為40～60的時間較手動控制長。

但閉環靶控輸注也存在系統缺陷，如腦電雙頻指數的時延及算法不公開，不能及時反映當時的麻醉狀態。使用處理過的腦電圖信號進行藥效學監測不能區分新生兒和嬰兒的鎮靜程度，只能作為1歲以上兒童麻醉藥物效應的測量指標[34]。因此，盡管閉環靶控輸注減少了麻醉藥物用量，以最低的靶濃度來達到最合適的麻醉效果，但是靶控系統針對不同年齡兒童仍缺乏合適的麻醉深度監測手段以及藥物輸注計算程序，故應慎用于3歲以下兒童。基于功能近紅外光譜技術能夠通過測量局部腦血流動力學變化來檢測麻醉藥物相關效應以及神經元活動的特性[35]，研究新的算法并將其引入閉環靶控輸注系統可能會給TIVA帶來巨大突破。

4 小 結

TIVA在外科手術中優勢突出，其安全性和有效性已得到證實。丙泊酚和阿片類藥物聯用可為小兒手術提供TIVA，但臨床經驗尚少。小兒對藥物的耐受性較差，精準測量患兒體內麻醉藥物劑量仍是目前首要解決的難題。閉環靶控輸注模式下的靜脈麻醉通過建立腦電雙頻指數、注射泵和患兒之間的智能輸注系統，在一定程度上提高了TIVA的穩定性，但是缺乏合適的藥理模型以及可靠的反饋信息，應用于兒科手術仍存在很多不確定性。未來，應進一步研究不同年齡段兒童藥動藥效學特性并開發新的麻醉監測工具，以促進TIVA在兒科手術中的應用。