盤點2021：我國生物醫藥創新發展之淺見*

劉昌孝

（天津藥物研究院·釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室·天津市藥品監管科學研究會，天津 300462）

面對全球新冠疫情的嚴重壓力，我國疫情防控工作在“人民至上，生命至上”的價值理念指引下取得了舉世矚目的成就。在國家戰略指引下，2021 年可以說是我國醫藥產業高質量創新發展承上啟下的一年，實現了“十四五”良好開局：醫藥創新在控制疫情、恢復醫藥產業經濟中發揮了突出作用，在從醫藥大國向醫藥科技強國轉變的征途中大步邁進；整個生物醫藥產業和創新生態環境系統逐步完善，醫藥創新在社會經濟發展中的戰略性地位更加顯著；醫藥產業鏈的韌性得到有效提升，實現了由量的增長向質的提升；以臨床價值為導向和以患者為中心的研發初衷推動了醫藥創新高質量發展，推出了多個具有一定國際影響力的創新醫藥產品和技術指導原則；醫藥創新能力已經成為國家產業經濟實力和強國要素的重要組成部分。

1 回首百年：醫藥發展歷經滄桑

2021 年，恰逢中國共產黨建黨百年，梳理近百年醫藥發展史，可以看到中國醫藥發展的來之不易：從無到有、從小到大、從仿到創、從無序到有序競爭、從多頭到科學管理（表1）。回顧世界生物醫藥發展歷程，近幾十年除抗腫瘤藥和免疫調節藥之外的其他領域尚無很大突破，創新發展任務艱巨。當前，我國醫藥產業經過70 多年奮斗，創新能力大大提高，但也要意識到平衡創新和發展的風險，以及世界格局和疫情因素可能會對醫藥產業創新格局的變化產生影響。

表1 我國百年醫藥和產業發展來之不易Tab.1 Difficulties and Achievement in China′s pharmaceutical and industrial development in the past century

2 盤點2021：我國生物醫藥發展成績斐然

2.1 高質量發展規劃和系列指導原則密集出臺，創新藥品加速批準

2021 年12 月30 日，國家藥品監督管理局（簡稱國家藥監局）等8 部門聯合印發《“十四五”國家藥品安全及促進高質量發展規劃》［1］，明確了我國“十四五”期間藥品安全及促進高質量發展的主要發展目標，并制定出10個方面的主要任務。

到2021 年年底，國家藥監局藥品審評中心（CDE）已發布210多個藥品臨床試驗技術指導原則，其中2021年發布了26 個（含10 個最終稿和16 個征求意見稿）關于抗腫瘤藥物臨床試驗的技術指導原則、8 個關于抗菌藥物臨床試驗的技術指導原則。2021 年7 月2 日，CDE《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》［2］提出：“新藥研發應以為患者提供更優的治療選擇為最高目標，當選擇非最優的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。”該指導原則的發布，不僅對抗腫瘤藥的研發提出了更高要求，將加大醫藥企業新藥“真創新”開發難度，降溫“me too”行業，也要求進行藥物研發時須秉承以臨床需求為根本出發點，以為患者提供實際臨床價值為最終目的，堪稱我國新藥研發史上的里程碑事件。

2021 年，國家藥監局共批準76 個新藥（不包括疫苗，有4 個國產疫苗創新產品獲批上市，其中3 個為新冠疫苗），其中進口新藥37 個、中藥創新藥12 個、國產創新藥27 個［3］，年獲批新藥數量已接近發達國家水平。這些新藥主要涉及腫瘤、自身免疫系統、病毒和感染等疾病用藥，其中有不少“中國新”甚至“全球新”的創新產品，如國產首個新冠中和抗體聯合療法、國內首個CAR-T 細胞療法產品、國產首個抗體偶聯藥物（ADC）新藥等。

在治療領域和適應證方面，近兩年獲批或報產一類新藥以抗腫瘤藥為主。據中國銀河證券統計數據，按治療領域分類，134 個已獲批或進入報產階段的一類創新藥中，抗腫瘤藥61 個（45.52%），抗感染用藥23 個（17.16%），神經系統用藥10 個（7.46%），血液系統用藥10 個（7.46%），其他治療領域30 個（22.39%）。抗腫瘤藥物是全球新藥研發的重點，也是臨床治療需求的真實反映和未來研發的永恒主題。

與此同時，我國醫藥研究者在國內外學術刊物上發表的研究論文也在世界范圍內產生了一定影響，特別是新冠疫情控制研究、傳統藥物研究、藥物研發平臺和合作發展等方面的進展［4-9］，反映了國內醫藥創新發展的優勢。

2.2 中醫藥特色發展有亮點

2021 年，服務國家疫情防控需求，疫苗和中西藥物共同發展。遵從中藥研制規律，鼓勵中藥傳承創新，激發釋放了中藥創新的活力和潛能。據統計，2016 年至2021年全球醫藥健康產業中共有21個中藥新藥獲批上市，平均每年4 個。2021 年就有12 個中藥新藥獲批上市，數量為近5年最高，是過去每年的3倍。

2020 年11 月和12 月，國家藥監局和國家中醫藥管理局兩次聯合召開“經典名方”研發推進會，為鼓勵開發中醫藥遺產奠定了政策法規和技術共識基礎。2021年2 月9 日，國務院辦公廳《＜關于加快中醫藥特色發展的若干政策措施＞的通知》［10］提出，“探索符合中醫藥特點的醫保支付方式，發布中醫優勢病種，鼓勵實行中西醫同病同效同價”，并從夯實中醫藥人才基礎、提高中藥產業發展活力、增強中醫藥發展動力、完善中西醫結合制度、實施中醫藥發展重大工程、提高中醫藥發展效益、營造中醫藥發展良好環境等7個方面提出了具體要求。

2021 年2 月10 日，國家藥監局、國家中醫藥管理局、國家衛生健康委、國家醫保局聯合發布《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》（2021 年第22 號）［11］，結束了長達20 年的中藥配方顆粒試點工作，規定了中藥配方顆粒品種實施備案管理，其質量監管納入中藥飲片的管理范疇，由相關部門研究制定或明確其臨床使用、價格、醫保支付等方面的政策。這一定位凸顯出了中藥飲片的主體性，中藥配方顆粒的臨床應用，給醫生和患者多了一種選擇。

2.3 創新研發從內卷需求向國際循環發展轉變

2021 年，我國制藥企業許可引進（License - in）項目再創新高，達到100 余起。創新研發呈現了更加多樣的變化，如國內制藥企業間的相互授權更加頻繁，傳統制藥企業參與程度更加深入，引進的研發進度越來越早等。我國制藥企業正在成為國際循環中越來越重要的角色，顯現出創新需求和培育創新能力的需求。

隨著我國制藥企業研發實力不斷提升，順應改革開放、創新發展的對外許可（License-out）模式使中國新藥研發進入到世界市場，通過授權或共同開發的模式，讓國內制藥企業走向世界市場發展。2019 年12 月14 日以來發生的10 起中國企業License-out 重磅交易項目，涉及企業包括恒瑞醫藥、復宏漢霖、天境生物、豪森藥業等［12-14］，合作大大促進了其國內發展。

隨著中國生物科技（biotech）的不斷崛起，國產新藥License-out 模式已成大勢。越來越多的跨國制藥企業也開始與我國創新藥企業進行產品合作，中國Biotech的License- out模式風起云涌。從靶點確定到化學分子設計完全依靠自主創新，借助獨特的AI 輔助研發平臺和產業生態資源，未來我國醫藥快速向生物醫藥（Bio‐pharma）發展，以不斷提升的硬核創新新藥研發能力服務更多全球患者。國內16 家創新企業授權產品包括新藥研發的前沿領域熱門療法，如CAR - T，ADC，BTK，EGFR - TKI，PD - 1 等新藥走出了堅定的國際合作之路。

2021 年，我國在License - in 模式與License - out模式的權衡方面獲得了不少經驗。License - in 是促進國際商業合作的模式，其關注點包括：1）頭腦需要清晰，由于前端臨床前研究缺失，導致引進公司自主開發能力或者藥物發現能力不被市場認可；2）權益需要明確，可能會喪失向外授權全球市場的權益；3）內卷發展機遇需要把握，引進管線后的工作主要聚焦于臨床開發和商業化推廣的內卷式發展；4）商業能力需要提高，臨床開發可以交給醫藥研發合同外包服務機構（CRO），而所引入Biotech 的商業化能力一般都是缺失的，因此短期內拓展市場有難度。License - out 是創新走出國門的模式，其關注點包括：1）能否取得原創認可，由于其原創性可更好地被國際認可，與跨國大制藥企業的合作更加受到關注；2）有無外在優勢，利用外在優勢完善其臨床前的不足，特別是機制和前景分析；3）是否具有臨床優勢，有利于利用多中心臨床試驗資源，爭取時間探索市場的可能性；4）能否共享雙贏，合作有利于促進國內發展。

2.4 監管科學新理念推出三大發展紅利，創新發展獲支持

監管科學新理念，推出了三大發展紅利。一是國家鼓勵創新和監管科學提升。2021 年醫藥行業政策密集出臺。國家層面發布醫療和醫藥行業相關政策共計500余條，其中醫藥政策數量約占60%。這有賴于創新政策推動下的“十一五”至“十三五”規劃，以及重大專項推進夯實的基礎。二是創新藥企業專注研發創新，仿制藥企業專注提高質量、降低成本，做大市場規模。2021 年，醫藥上市公司研發費用持續加碼，創新轉型趨勢延續。三是發展模式積極創新。無論是跟隨仿制還是跟隨創新、原始創新，以及License - in 和License - out 合作模式促進發展，合作盈利初見成效，防范創新賽道上的阻塞和內耗、把握企業仿與創位置的能力逐漸提高。2018 年以來，圍繞創新“燒錢”與投資的關系，科學家-企業家- 投資家（三家）的對話機制，以及投資風險評估正逐步完善。

從監管科學的角度來認識，近年來，國家機構改革持續推進，醫藥監管“九龍治水”的局面得到很大改觀，但涉藥的管理部門仍然不少，有國家衛生健康委、中醫藥管理局、市場監管總局、藥監局、發改委、科技部、工信部、醫保局、環保部以及公安部、海關和軍隊單位等。因此，提高部門協調、政策聯動、形成監管高效應，對于推進創新型國家建設和健康中國戰略性醫藥產業創新高質量發展至關重要。醫藥行業期待國家層面能夠建立和形成促進國家醫藥協調發展的工作機制，不僅有利于應對突發衛生公共事件，也有利于醫藥產業的長期穩定發展。

3 展望未來：創新發展和轉型發展面臨挑戰

3.1 在競爭中發展，創新未必都有未來

藥品與人類健康息息相關，各國政府對藥品從研發、上市、流通到使用的管理均有嚴格的法規要求。“藥品的生命周期”包括從藥品的研發開始，到注冊評價、上市使用、再評價，直至由于療效和安全性問題等原因撤市的整個過程，包括引入期- 成長期- 成熟期- 衰退期（圖1）。不同藥品在此生命周期中的長短差異很大，現在已經很難看到有像阿司匹林、胰島素、青霉素那樣“高齡將軍”的藥品。因此，從某種意義上說，創新藥物未必都有未來。

圖1 藥品的生命周期Fig.1 Life cycle of drugs

新藥研發由于研發長周期與高投入，其失敗的風險極高。近20 年來，藥物研發創新的回報率越來越低，由2000年的10%降到2020年的3.1%。表2顯示了美國食品藥物管理局（FDA）2015年以來批準藥品新的臨床適應證開始和出現臨床負面結果的年份，可見其間隔年份的差異。因此，藥品研發企業如何把握相關尺度顯得尤為重要。

表2 2015-2020年美國FDA批準新臨床適應證年份與出現臨床負結果年份的差異比較Tab.2 Comparison of the difference between the years when FDA approved new clinical indications of drugs and the years with negative clinical results from 2015 to 2020

藥品的引入、成長、成熟、衰退的生命周期受多種因素影響，其退市的原因有藥物本身的優勢特點、發展戰略、市場競爭等問題，更有臨床優勢和安全性問題，如因出現療效更好或副作用更低的新產品而被自然淘汰。藥品的使用本身就是一個利益與風險平衡的選擇，特別是藥品在成長期的大規模臨床使用過程中出現標志性“臨床終點”不能實現，或不優于現有療法的情況，就離淘汰不遠了。

由于醫藥行業自身的特點，如受到嚴格控制及管理的特點，針對以研發為基礎的制藥企業所推出的處方藥，在其生命周期不同階段的營銷戰略進行探討，也是企業發展需要考慮的問題。主要的考慮包括：因新產品在中國上市的滯后性，需要分析產品的優勢、競爭特點以及內卷發展的可能性，調整臨床開發計劃；國內醫生的用藥習慣和患者的支付能力；產品專利到期對產品生命周期的影響；產品衰退期拐點的分析，對于把握好退出時機也很重要。

3.2 在創新賽道上的差異化發展

在生物醫藥研發產業鏈上，不同規模、不同階段、不同方向的協同發展和組合是獲得成功的基本要素。即使在發達國家，一個企業也不可能包羅萬象、涵蓋所有的方面，我們尤其應該強調創新的差異化發展（圖2）。筆者曾在2018 年指出：未來生物醫藥發展必須重視產業轉型的問題，“大型藥企”的概念將不復“存在”；醫藥企業收入將不再僅僅依賴藥品“銷售”；隨著國際合作趨勢加強，應對行業的“合規”問題必須加以重視。因此，某方面的發展可能會從零開始，建立起一個全新的產業系統；面對發展機遇，不同類別的企業能否進行緊密合作，也是成功的戰略思維需要考慮的問題。

圖2 創新的差異化發展Fig.2 Differentiated development of innovation

3.3 創新思維與能力影響創新轉化

發展生物醫藥，需要基礎創新、技術創新，而科學、技術、專利人才都是有國界的。認識基礎研究的“卡腦子”問題，認識技術上的“卡脖子”問題，解決“雙卡”，需要健康的研發生態環境（圖3）。

圖3 產業轉化與創新思維與能力關系Fig.3 Relationship between industrial transformation and innovative thinking and ability

創新驅動下的科學技術問題，需要自主自強地處理好原始創新的“卡腦子”的科學問題和“卡脖子”的技術問題。Science 公布的125 個科學問題，11 個醫學與健康問題中有5 個與傳染病防治有關，包括流行病預測、病毒性感染、疫苗研發、創新藥設計以及抗生素耐藥等。“十四五”計劃中重點生物醫藥研發的科學和工程技術問題提出的10 個問題中，有一半是與傳染病等重大疾病防治有關的前沿科學和前沿技術問題。面對國家生物醫藥發展重點，優勢基礎-產業-人才在哪里？選擇突破在哪里？需要研發者“自立-自強-自信”，一切都是買不來、要不來、討不來的。具有基礎研究能力的專業研究院所必須關注國家發展和社會發展的迫切需求，在國家投入下潛心、靜心、精心研究，而不圖急功近利，努力提高成果的轉化和產業化。發達國家對中國的封鎖是必然的！

科學規律也提供了藥物創新需要謹慎的理由。在有更多的時間觀察臨床試驗中的志愿者之前，我們無法確定一種療法的長期安全性。藥物在生產和上市過程中，如果違背科學規律，就可能面臨失敗。

3.4 以需求為導向的生物醫藥發展面臨的挑戰

3.4.1 從服務國家需求和民生需求看挑戰

公共衛生的民生需求戰略的變化是轉型發展的出發點，從長遠看需考慮促進防-醫-保產品長效管理機制，把握生物醫藥由疾病經濟向健康經濟轉型的機遇和挑戰。在新的歷史時期，堅信創新、協調、綠色、開放、共享的健康發展理念，創新作為社會經濟發展的重大戰略，將大大促進促進科技成果轉化，推動醫藥向高質量發展。中國生物醫藥創新是全球創新的重要組成部分，當今世界的深刻變化既帶來新挑戰，也帶來新機遇。

在認識服務國家需求和民生需求與企業擔當（圖4）這一問題時，面對當前世界形勢百年未有之大變局，我國醫藥產業要提升核心競爭力，走自主自強的發展道路，不斷加強對基礎理論、基礎材料的研究，努力實現對先進制造和先進工藝的研究突破。面對產業發展中遇到的科學技術問題，要克服大而全的發展傾向，建立全新的、緊密的醫藥產業研發系統，多措并舉解決發展問題，如將非核心研發業務外包給專業機構、建立非競爭性的研發聯盟等；要建立科學的研發思維，將“誰來做（who）、做什么（what）、在哪里做（where）、什么時候做（when）、為什么做（why）、結果如何（how）”這6個關鍵維度應用到藥物研發中，助力藥物研發效率的提高。

圖4 服務國家需求和民生需求與企業擔當Fig.4 Relationship between serving the needs of the state and people's livelihood and the responsibility of enterprises

洞見未來，就是不忘本來，吸收外來，面向未來。中國醫藥政策導向從過去直接鼓勵產品創新，逐步升級到關注臨床價值和臨床需求，這無疑進一步延伸和豐富了產業創新的價值內涵。中國的自強，加快了跨國制藥企業擁抱中國本土創新創業的速度：從研發中心到創新中心的變化，從被動技術轉移到主動技術合作，中國產業環境巨變“in china.for china”更推動了中國本土創新環境和臨床需求發展，使其贏得了中國龐大的創新醫藥市場。

3.4.2 從創新差異化發展看挑戰

從創新差異化發展方面看挑戰，一是應該看到上市的“me too”新藥產品在國內成功商業化的概率不高；二是國內“me too”新藥的“類仿制藥競爭態勢”，才是每個制藥企業和投資人需要重點考慮的風險；三是研發投入明顯不足，國內“me too”新藥的開發成本不到1 億美元，從新藥臨床試驗申請（IND）到取得新藥批件的成功概率高達80%，而歐美“first in class”新藥開發成本平均10～26 億美元，從進入臨床試驗到取得新藥批件的成功率低于10%；四是我國幾乎都不做“頭對頭”臨床試驗，沒有確切數據證明自己的產品更好，價格是唯一最客觀的指標；五是我國國際多中心臨床試驗結果少，內卷式（China only型）研究多，很難進入國際市場。

3.4.3 從Lisence-in 到Lisence-out 模式轉變看挑戰

License-in 是一種產品引入方式，其核心是“產品引進方”向“產品授權方”支付一定的首付款，雙方約定一定金額的里程碑費用（按品種開發進展）和未來的銷售提成，從而獲得產品在某些國家（地區）的研發、生產和銷售的商業化權利。該模式有別于傳統的以醫藥公司自己研究新藥或收購創新藥公司為主的兩種投資方式［15］。License-in模式不是一種好的商業模式。

與License-in 模式不同，License-out 模式一向被認為是創新走出國門，具有諸多優勢，有利于利用外在優勢，促進國內發展。一個制藥企業靠License-in 模式是長不大的，因為原創引不來、買不來、要不來！國外企業是因為看到中國“人多病多”的大市場才愿意合作的。Lisence - in 模式可縮短研發時間、提高研發效率、減少固定投入，通過資金實現研發的“彎道超車”并造就了“再鼎”等知名上市公司。但2021 年Lisence-in 占比過大的制藥企業首次公開募股（IPO）多已被否，而Lisence - out 取而代之且大為火爆，交易金額屢創新高。Lisence-out 模式標志著我國科學家的生物醫藥科研成果被國際同行認可，是企業醫藥創新能力的體現。

2017 年10 月8 日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）［16］，開啟了中國創新藥的發展大潮。2021 年7 月2 日CDE 發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》，則正式宣告中國創新藥“套利時代”的結束，引發醫藥股股價大跌，也引發了行業對“me too”、創新成色和內卷的大討論。長期以來，IPO 首日股價大漲在大家心目中已是“必然”，并造就了專業打新（買新發行的股票）的“獲利一族”，而2021年醫藥新股則頻頻破發，更不幸的是IPO 失敗。自2019 年7 月科創板開市以來，截至2021 年12 月，共有77 家醫藥生物企業擬登陸科創板，僅2021 年就有34 家，其中13 家IPO 審核終止，近80%為主動撤回申請。

IDEA Pharma 醫藥咨詢公司以藥物發明指數（phar‐maceutical invention indices，PIVI）和 藥 物 創 新 指 數（pharmaceutical innovation indices，PINI）兩個指標對全球主要制藥企業創新力進行排名并發布榜單。在IDEA Pharma看來，發明（invention）是以新穎的方式將想法和技術結合起來，去創造此前不存在的事物；而創新（in‐novation）則是發明的回報，利用發明去創造有意義的價值。

3.4.4 從內卷-商業化看Biotech 短板

研發的終極目標是給患者提供更好的醫藥產品，因此，科技含量再高的研發成果也必須使其產品上市銷售最大化，才能實現研發投入的最高回報。作為首批商業化（上市銷售）的本土制藥企業自研創新藥PD-1，其上市銷售遠遜于預期，首批上市并已納入醫療保險的達伯舒、艾瑞卡、百澤安、拓益等4 款國產PD - 1 2021 年前3 季度銷售額也就80 多億元（恒瑞因未披露，暫以其去年銷售額的3/ 4 計）。如果創新策略仍然是“快速跟隨”，而非原始創新，是不可能沒有研發出一種真正具有全球市場競爭力的“first in class”重磅藥物，因此而期待形成具有巨大市值和世界市場也是很困難的。

4 結語

回首百年，歷經艱難奮斗，我國醫藥創新能力已大大提高。盤點2021 年，我國生物醫藥發展成績斐然。國家鼓勵創新和監管科學提升、創新藥企業專注研發創新與仿制藥企業專注質提高量、發展模式創新這三大發展紅利有力支撐了醫藥創新發展。

在新政環境下，洞見未來醫藥發展趨勢：（1）隨著市場信息透明化提升，熱門藥物被高度關注；（2）大數據引導新藥研發成本逐漸降低，導致研發競爭；（3）新藥市場獨占期縮短，面臨著同類新藥和仿制藥的激烈競爭；（4）斷定新藥開發風險加劇，投資回報可期更難。從發現到新藥批準是一個漫長的過程，成本巨大、風險極高。

為積極有效應對世界醫藥創新競爭帶來的挑戰，我國醫藥行業（包括產業、商業、醫療、投資的整合）必須為可持續發展做好頂層設計，構建可持續的創新生態環境，促進和提升創新主體活力，認清我國制藥企業發展的短板，定位好我國創新藥領域的目標，才能為我國醫藥產業進入全球產業鏈從而提高全球市場份額提供保障。

我國生物醫藥創新發展，迫切需要加強并完善夯實強國基礎、守正創新、完善產業體系、做大國際貿易和實行雙循環促進內需等方面的舉措，以積極防范和化解世界格局百年未有之大變局給我國醫藥經濟發展、人民衛生健康事業建設帶來的沖擊和風險。