咽腔電刺激在吞咽障礙康復治療中的研究進展

鄭亞星， 吳亞岑， 楊宇祥 ，張甫， 李華樺， 陳愛連， 胡婷婷

吞咽是一種復雜的運動，涉及廣泛分布的神經元網絡，吞咽障礙的出現對患者生活質量有巨大影響，可導致誤吸、肺部感染、脫水、營養不良、死亡率增加、住院時間延長等問題[1]。吞咽障礙是臨床常見的并發癥，由各種神經系統疾病引起，卒中后吞咽障礙發生率為37%～78%[2]，目前治療方法有限。隨著治療技術的發展，神經刺激技術( neurostimulation techniques) 已逐漸成為治療腦卒中后吞咽障礙的新方法[3]。咽腔電刺激(pharyngeal electrical stimulation，PES)是一種可重復、安全無創、易實施的新型神經刺激技術，通過經鼻引入的特異性腔內導管直接刺激咽部，旨在促進大腦吞咽運動皮質的可塑性變化，增加大腦皮質運動興奮性，以幫助吞咽障礙患者康復[4]，尤其在重癥吞咽障礙患者治療中顯示出了重要的臨床價值。本文對吞咽障礙發生機制、PES的可能作用機制、臨床應用進展、PES設備等方面進行綜述。

1 吞咽障礙的發生機制

吞咽是受到腦干中樞和大腦皮質中樞控制的一種復雜運動，主要涉及初級感覺運動區皮質、運動前區、輔助運動區、扣帶回、島葉和頂枕區等部位，并涉及多塊肌肉和多條顱神經[5]。吞咽障礙可與多種神經肌肉疾病相關，比如運動神經元喪失、尾側腦神經損傷、神經肌肉傳遞障礙或肌肉骨骼疾病等，并呈現不同的機制[6]。吞咽由腦干中樞的觸發中心，即“中央模式發生器”(Central pattern generators，CPG)進行調節，CPG接收口咽等周圍感覺神經沖動傳入，并同時受大腦皮質及皮質下結構的控制，構成完整的中樞神經調控通路，把興奮或抑制信息傳遞給參與吞咽的肌肉組織，通過相關神經對肌肉活動進行調控，調控吞咽的時序性及節律性[7-8]。Hamdy等[9]研究了健康受試者控制舌骨肌、咽肌、食管肌的結構，發現人類吞咽肌肉組織在運動和前運動皮質中具有軀體特征，即具有大腦半球間的不對稱性(這種不對稱性與用手習慣無關)，表明大腦皮質中存在一種半球主導吞咽的現象。雙側半球吞咽運動皮質及皮質下中樞形成神經網絡，下行至延髓吞咽中樞，激活延髓的相關吞咽運動神經元，從而啟動吞咽過程。腦卒中通常會影響占優勢吞咽皮質，皮質損傷導致吞咽障礙，腦卒中復發后吞咽障礙也會加劇[2，9]。

2 PES的可能作用機制

PES是一種外周神經調節技術，電脈沖通過安裝在導管內的電極傳遞到咽粘膜，以不同的頻率和強度增加咽運動皮質興奮性，從而恢復口咽部的生理功能。吞咽功能的改善可能與皮質-延髓興奮性增加有關，這種現象也被稱為刺激誘導的短期皮質可塑性[10-11]。也有學者認為，刺激的效果很可能與鼻咽粘膜和口咽粘膜的感覺傳入有關[12-13]，通過舌咽神經和迷走神經感覺傳入刺激孤束核，將感覺傳輸到其他皮質下及皮質區域，以改善吞咽障礙。1998年，Hamdy等[10]進行了第一次咽腔內電刺激實驗，利用特制的腔內電極，將特定頻率的電刺激應用于咽粘膜，8名健康受試者接受不同頻率、強度和持續時間的刺激，以不同頻率(1、5,10、20或40Hz)刺激10min，對于每個頻率，強度設定為患者最大耐受的75%，分別于刺激前、刺激后30min、60min測試在咽中誘發的咽肌肌電圖(electromyogram，EMG)，結果表明在以10Hz的頻率持續刺激10min后，可導致健康人吞咽皮層-延髓投射興奮性增加30min。Fraser等[11]進一步證明了以5.0Hz的頻率、患者最大耐受強度的75%，刺激10min可誘發吞咽運動皮質區域最明顯的興奮。在后續實驗中，Fraser 等[14]證明跟吞咽水相比，PES 能產生更強和更持久的皮層興奮。2016年，Magara等[15]研究發現與吞咽碳酸水相比，PES在誘發咽部運動皮層興奮方面最為有效。p物質是與促進吞咽有關的一種神經肽，Suntrup等[1]發現PES可以增加唾液中 p 物質的水平。Jayasekeran等[16]在13例健康受試者中進行了PES 虛擬病變研究，結果顯示PES可逆轉皮質虛擬損傷的神經生理學和行為學效應，這一關鍵發現也為隨后將PES用于治療提供了基礎。PES在改善腦卒中后吞咽障礙方面的作用機制尚不完全清楚，可能與增加吞咽皮質運動興奮性、誘導皮質重組有關。

3 PES的臨床應用進展

3.1 PES在神經源性吞咽障礙中的療效及應用 目前我國腦卒中的發病率逐漸增加，且發病年齡趨向年輕化[17]，大部分患者卒中后都有吞咽障礙，超過 50% 的患者在出院時仍有持續的吞咽障礙[18]。因此卒中后吞咽障礙的治療成為近年研究的熱點。

3.1.1 PES在急性腦卒中合并吞咽障礙中的應用及療效 2002年，Fraser等[11]在確定最佳皮層興奮性PES頻率和持續時間后，應用該方案治療16例急性腦卒中后吞咽障礙患者，采用咽部運動誘發電位(motor evoked potential，MEP) 和吞咽造影檢查( Video fluoroscopic swallowing study，VFSS) 評估治療結果，結果顯示實驗組和對照組之間的皮質興奮性總體上沒有顯著差異，然而在實驗組中，咽部運送時間明顯縮短、穿透-吸氣量表(penetration aspiration scale，PAS)評分降低，且誤吸的改善與吞咽皮質興奮性的增加呈正相關性。該研究表明PES可增加咽部的感覺輸入，促進腦損傷后神經可塑性以及功能恢復。2010年，Jayasekeran等[16]展開了對22例急性腦卒中后吞咽障礙患者的研究，發現持續使用PES 3天，每日1次，每次刺激10min為PES的治療方案最佳。后續實驗中，他們選取28例急性腦卒中后吞咽障礙患者，采用PAS評分為主要評估標準，吞咽困難嚴重程度評定量表(Dysphagia Severity Rating Scale，DSR)、住院時長為次要標準，發現治療組的PAS評分和DSR評分顯著下降，住院時長也明顯縮短，表明PES可以加強氣道保護、減少誤吸、縮短住院時間。Vasant等[19]在2016年對36例重癥急性腦卒中后吞咽障礙患者進行了后續隨機對照試驗，以DSR評分為主要標準，PAS評分為次要標準，在PES干預后2周和3個月重復評分，研究發現在PES刺激后的2周患者吞咽恢復加速。2015年，Scutt等[20]發表了一篇Meta分析，討論關于腦卒中后吞咽功能障礙行PES治療的臨床研究，治療2周后，治療組的PAS和DSR評分下降。

3.1.2 PES在亞急性腦卒中合并吞咽障礙中的療效及應用 2016年，Bath等[21]研究PES對162例亞急性腦卒中后吞咽障礙患者的影響，在使用PES后2周或3個月，實驗組和對照組之間的PAS評分沒有顯著差異，研究者分析造成這個結果的原因可能與納入了輕度吞咽障礙患者、PES的治療不足以及一部分患者接受了額外的刺激等因素有關。該實驗表明在亞急性腦卒中后吞咽障礙患者中，使用PES是安全的，但不能有效改善吞咽困難，PES存在一定的局限性，不作為亞急性患者的首選治療。

3.1.3 PES在重癥神經源性吞咽障礙中的療效及應用 2015年，一項對30例重癥卒中后吞咽障礙伴氣管切開患者的隨機對照試驗中，75%的患者接受PES治療后吞咽障礙獲得改善[22]，說明PES在治療重癥神經源性吞咽障礙等方面具有重要作用。2020年，Bath等[23]評估PES對吞咽障礙嚴重程度的影響，選取245例平均年齡為68歲、患有創傷性腦損傷、機械通氣、氣管切開術后相關的神經源性吞咽障礙的患者，研究表明使用PES后所有患者的吞咽障礙嚴重程度均降低，表明PES對非卒中性的神經源性吞咽障礙也有效，包括外傷性腦損傷、危重病性多發性神經病以及通氣相關的吞咽障礙，這為后續的研究提供了方向。

3.1.4 PES在腦卒中伴有氣管切開吞咽障礙中的療效及應用 Suntrup等[22]研究了30例腦卒中吞咽障礙伴氣管切開的患者，75%的患者能夠快速拔管。Dziewas等[24]選取了69例腦卒中伴氣管切開患者，經PES刺激后能夠拔管的人數多于假刺激組。Koestenberger等[25]研究PES能否降低氣管插管患者的肺炎患病率和再插管率，結果顯示經PES治療的患者肺炎發生率和再次插管率顯著降低。Cristina Florea等[26]證明PES有助于氣管切開患者早期拔管。總之，經多年研究表明，對于已行氣管切開術的嚴重腦卒中后吞咽困難患者，PES可以改善氣道保護和吞咽功能，作用安全、且拔管率較高，可降低肺炎的發生率及再次插管率。

3.2 PES在拔管后吞咽障礙中的療效及應用 拔管后吞咽障礙(post-extubation dysphagia，PED)是氣管插管常見的并發癥之一[27]。PED可導致誤吸、吸入性肺炎、再插管、營養不良等并發癥，PED存在超過90天患者死亡率為9.2%[28-29]。Marianna等[30]觀察了一例因長時間插管，嚴重全身肌無力而導致嚴重的神經源性拔管后吞咽障礙的新冠肺炎患者，發現PES治療有助于患者恢復正常的營養攝入，增強吞咽安全，這對新冠肺炎患者進行早期臨床床邊吞咽評估、吞咽障礙干預優化以及康復至關重要。

3.3 PES在其他神經源性吞咽障礙中的療效及應用 PES可治療多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS)合并吞咽障礙，Restivo等[31]研究證實PES對MS伴嚴重吞咽障礙患者有效，其機制可能是通過提高吞咽皮質區的興奮性來改善MS患者的吞咽障礙。PES可治療咽- 頸- 臂(pharyngeal-cervical-brachial，PCB)變異型吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)患者的難治性吞咽障礙。Sebastian Beirer等[32]研究了一名74歲PCB變異型GBS伴吞咽障礙的男性患者，使用PES進行個體化治療18天后對患者進行了氣管插管拔管，經治療后，患者自主吞咽增加、咽部感覺改善、吞咽功能持續恢復。此外，研究還發現PES似乎有重新激活感覺反饋通路的作用，這對患者的安全有效吞咽至關重要。Herrmann等首次研究PES對20例肌萎縮側索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 患者的治療作用，發現去PES沒有改善ALS患者的吞咽功能[33]。分析可能與樣本量小、干預時間較短、患者年齡、無安慰劑/假刺激等因素有關。

4 應用于臨床的PES設備的發展現狀

既往對PES的研究與應用往往是研究機構自行定制電極導管，配套購買合適電極、濾波器、信號記錄軟件等進行[34]，Hamdy小組[35]對PES進行了近 20 年的研究，研發出專門用于神經源性吞咽障礙治療的設備——Phagenyx治療儀，并完成了臨床研究注冊，Phagenyx治療儀通過觸摸屏進行操作，由電池供電，裝置包括主機與電刺激導管，主機可錄入患者的信息，導管與主機相連，導管并有飼喂食管，可同時進行電刺激治療、喂食、喂藥的功能，導管包括兩個特殊設計的電極。根據患者的耐受程度置入電刺激導管，一般經口或經鼻將消毒后的導管放置在患者咽腔，必要時可造影監視下插管，通常經鼻進管深度14～17cm，經口進管深度13～16cm，在此基礎上根據患者身高調節進管深度，插入適宜咽腔深度后電極應位于咽腔中部。頻率從1.0Hz或5.0Hz，輸出電流從1mA開始,逐漸增加,詢問患者刺激過程中感覺，測量患者所能耐受的的最大強度，治療強度設置為患者所能耐受最大刺激強度的75%，每次治療時間為10min，每日1次，連續3d。刺激會對咽喉部造成麻刺感等不適，可產生咳嗽反射，但患者一般可以耐受，安全指數高。禁忌證包括非神經系統疾病所致吞咽障礙、帶有不可關閉的心臟起搏器或心律轉復除顫器、合并食管穿孔、食管狹窄等。

5 總結

PES具有易操作、可重復、可在床邊進行、患者依從性良好的優點，目前無相關不良事件報道[36-37]。國外開展此技術較早，已有指南提出電刺激療法可幫助恢復吞咽功能[38]。2019更新的中國腦卒中協會腦血管疾病臨床管理指南中PES治療也被提及[39]。但PES的臨床療效尚未達到廣泛共識，仍需要更多的臨床證據支持，在后續的研究中可以考慮以下幾個問題：①PES在治療重癥神經源性吞咽障礙患者中顯示出重要價值，但目前研究的樣本量較少，建議后期開展多中心、大樣本的隨機對照試驗，進一步驗證其可信度； ②研究PES對不同程度吞咽功能障礙的作用，PES可以改善急性及慢性腦卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能，但不能有效改善亞急性腦卒中患者吞咽困難，需對PES局限性進一步明確； ③探索及制定更加科學規范的關于PES治療的研究方案，降低其他干擾因素對研究結果的影響； ④經鼻或經口引入導管對患者來說舒適度不夠，可以在舒適度方面進行改良，將有效性、舒適度和療效相結合，不斷完善及更新技術設備，以更加符合患者的利益；⑤目前研究已證實，PES對非卒中性的神經源性吞咽障礙有效，可進一步探索PES在不同病因造成的吞咽障礙中的療效； ⑥大部分研究局限于近期觀察，建議展開長期隨訪，觀察其長期療效。

綜上所述，PES對于加強氣道保護、減少滲漏或誤吸、促進腦卒中后吞咽障礙尤其是重癥吞咽障礙患者的康復，以及在促進拔管、改善氣道保護方面顯示出重要價值，應用前景廣闊，有望為吞咽障礙患者提供新的治療參考。