間歇性θ短陣脈沖經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合動(dòng)作觀察療法對輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的影響

蔣孝翠，蘇清倫，趙秦，劉臻，賈旭武

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是世界范圍內(nèi)最常見的退行性病變，是癡呆的最常見原因[1]。研究顯示，中國大于65歲的老年人AD的患病率高達(dá)4.8%[2]，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，給社會、家庭、公共衛(wèi)生、醫(yī)療護(hù)理帶來了重大負(fù)擔(dān)。AD最常見的最初癥狀是記憶新信息的能力逐漸下降，這是因?yàn)樽钕缺粨p傷、破壞的神經(jīng)元通常位于大腦中與形成新記憶有關(guān)的區(qū)域[3]。AD的治療包括藥物治療和非藥物治療，藥物治療的目的是逆轉(zhuǎn)神經(jīng)遞質(zhì)缺陷和改善AD的癥狀，但療效有限，且不能逆轉(zhuǎn)AD的進(jìn)展[1]。近年來非藥物治療措施逐漸引起重視，非藥物治療的策略側(cè)重于維持患者的認(rèn)知、日常生活活動(dòng)能力、運(yùn)動(dòng)功能。θ短陣脈沖刺激(theta burst stimulation,TBS)是一種高效的模式化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，于2005年由HUANG等[4]首次提出，該刺激模式可以模擬海馬神經(jīng)元放電，具有耗時(shí)短、強(qiáng)度低、效應(yīng)強(qiáng)等特點(diǎn)。根據(jù)刺激與間歇時(shí)間的不同，以及對大腦皮層興奮性的不同影響，可分為引起興奮效應(yīng)的間歇性TBS(intermittent TBS, iTBS)及產(chǎn)生抑制作用的連續(xù)性TBS(continuous TBS,cTBS)。已有文獻(xiàn)證實(shí)，iTBS可以改善腦卒中患者的認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)功能[5-6]，關(guān)于其在阿爾茨海默病的應(yīng)用研究較少。鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)(Mirror Neuron System，MNS)是一組特殊的視覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元系統(tǒng)，有研究顯示，MNS可通過觀察他人的動(dòng)作而被激活[7]。MNS與多種人類腦高級功能有關(guān)，比如動(dòng)作模仿、語言、情感、認(rèn)知等。動(dòng)作觀察療法(action observation therapy，AOT)是旨在激活MNS促進(jìn)腦高級功能恢復(fù)的一種新的治療方法。目前已有研究表明，鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)可改善腦卒中后患者的言語、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能[8-9]，但將MNS應(yīng)用于改善AD患者認(rèn)知功能的研究較少?；诖?，將iTBS、AOT延伸應(yīng)用于阿爾茨海默病患者，研究iTBS聯(lián)合動(dòng)作觀察療法對輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月～2021年12月連云港市第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科在院的輕、中度AD患者52例。疾病的診斷依據(jù)美國國家衰老研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會 (Alzheimer’s Association，AA)2011發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10](NIA-AA,2011)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～80歲；AD患者病情穩(wěn)定，臨床癡呆評價(jià)量表(Clinical De-mentia Rating,CDR)評價(jià)得分為1分(輕度癡呆)或2分(中度癡呆)；受試者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他因素所致的癡呆患者；合并視、聽覺障礙，不能進(jìn)行鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)訓(xùn)練；存在精神疾病者；合并其他嚴(yán)重的軀體疾病：如嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全等；體內(nèi)有金屬異物或其他植入體內(nèi)電子裝置。按照隨機(jī)數(shù)字表法將52名輕、中度AD患者隨機(jī)分為對照組26例、觀察組26例。本研究已通過連云港市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理號為：KY-20210630002-01。2組患者的年齡、性別構(gòu)成、病程、受教育年限一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組AD患者均接受常規(guī)藥物治療、認(rèn)知功能訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。對照組在此基礎(chǔ)上采用AOT，

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用iTBS。認(rèn)知功能訓(xùn)練包括：記憶訓(xùn)練、計(jì)算訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練、理解訓(xùn)練、地點(diǎn)時(shí)間定向訓(xùn)練等。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練包括：MOTOMED踩踏車訓(xùn)練、下肢減重機(jī)器人步行訓(xùn)練。iTBS:采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的CCY-Ⅱ型經(jīng)顱磁刺激儀，選擇8字形磁刺激線圈，磁刺激線圈與頭皮相切。電刺激部位為雙側(cè)額葉背外側(cè)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，磁刺激強(qiáng)度為80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，叢內(nèi)頻率50Hz，叢內(nèi)脈沖3，叢間頻率5Hz,叢內(nèi)個(gè)數(shù)10，重復(fù)次數(shù)20，間歇8s，脈沖總數(shù)為600，一側(cè)刺激時(shí)間為20s，雙側(cè)刺激時(shí)間為40s。6d為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔1d，總共進(jìn)行4個(gè)療程的治療。AOT：患者在言語治療室進(jìn)行治療。選用鏡像神經(jīng)元康復(fù)訓(xùn)練系統(tǒng)(mirror neuron system therapy,mnst1.0)，選擇系統(tǒng)中的認(rèn)知治療部分。患者在治療室取坐位，佩戴鏡像神經(jīng)元的視頻輸出系統(tǒng)，通過視頻輸出系統(tǒng)VR眼鏡及耳機(jī)患者可以觀看到視頻以及相應(yīng)的語音。治療內(nèi)容包含有認(rèn)知訓(xùn)練部分的手部動(dòng)作觀察視頻180個(gè)，比如：拖地、寫信、打字、翻書等，每個(gè)視頻時(shí)長1min左右，每個(gè)詞匯的視頻包含3個(gè)部分。第1個(gè)部分為觀察該詞匯表達(dá)者的口型并配有語音；第2個(gè)部分為觀察詞匯的手部動(dòng)作視頻，視頻配有語音；第3個(gè)部分為同時(shí)觀察口型及手部動(dòng)作視頻，視頻配有語音，囑患者集中注意力聽語音、觀看口型及手勢動(dòng)作，根據(jù)語音及口型進(jìn)行復(fù)述，根據(jù)動(dòng)作視頻進(jìn)行模型。將180個(gè)視頻分成6組，每天播放1組視頻，治療時(shí)間30min，1次/d，每周治療6d，連續(xù)治療4周。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) ①認(rèn)知功能評定：采用蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評估。MoCA量表內(nèi)容包括：視空間與執(zhí)行能力(連線測試、臨摹立方體、畫鐘測試)、命名、記憶(即刻記憶)、注意力、計(jì)算、語言、抽象能力、延遲回憶、定向力，總分為30分正常。MMSE總分為30分，MoCA、MMSE均得分越高患者認(rèn)知功能越好。MoCA量表較MMSE量表強(qiáng)調(diào)執(zhí)行能力、注意力等的評估，敏感度更高[11]。②日常生活活動(dòng)能力評估：基本日常生活能力評定采用改良Barthel指數(shù)進(jìn)行評估，包括10項(xiàng)內(nèi)容：進(jìn)食、洗澡、修飾、穿脫衣服、大便控制、小便控制、使用廁所、床-椅轉(zhuǎn)移、平地走50m、上下樓梯。改良Barthel指數(shù)總分為100分，得分越高，表示日常生活自理能力越好。工具性日常生活活動(dòng)采用功能活動(dòng)問卷(Frequently Asked Questions，F(xiàn)AQ)進(jìn)行評估，評分越高，功能障礙越重。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后認(rèn)知功能比較 2組治療前MMSE評分與MoCA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后MMSE評分、MoCA評分均高于治療前，觀察組MMSE評分、MoCA評分改善幅度均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMSE和MoCA評分比較 分，

2.2 2組治療后日常生活活動(dòng)能力比較 治療前，2組Barthel指數(shù)評分及與FAQ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組Barthel指數(shù)評分與FAQ評分均明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組改善程度高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后改良Barthel指數(shù)和FAQ評分比較 分，

3 討論

TBS是經(jīng)顱磁刺激的一種特殊模式，能在更短時(shí)間內(nèi)誘發(fā)皮層的可塑性反應(yīng)，影響大腦功能重組[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)TBS的作用機(jī)制主要為：①TBS影響基因與蛋白的表達(dá)，促進(jìn)了突觸的可塑性[13]；②鈣離子依賴的雙向調(diào)控，iTBS對皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生易化作用。在本研究中選擇了DLPFC作為刺激靶點(diǎn)，因?yàn)镈LPFC對認(rèn)知處理過程起著重要作用，包括工作記憶、語言、注意力、計(jì)劃、決策、執(zhí)行功能以及認(rèn)知調(diào)控等[14]。且AD患者雙側(cè)大腦均有受累，因而選用雙側(cè)刺激的方式。在本研究中選擇雙側(cè)DLPFC作為刺激靶點(diǎn)，但Hall等[15]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC在促進(jìn)社會認(rèn)知方面有著更有力的作用，在今后研究中將進(jìn)一步做療效的對比研究。已有研究發(fā)現(xiàn)，將DLPFC處連續(xù)10d的iTBS刺激治療能夠改善腦卒中患者的認(rèn)知功能[16]，儀文斌的研究也證實(shí)了iTBS聯(lián)合常規(guī)的康復(fù)訓(xùn)練有望進(jìn)一步改善腦卒中患者的認(rèn)知功能[6]。

猴子大腦皮層中鏡像神經(jīng)元被激活的發(fā)現(xiàn)是研究人類大腦中鏡像神經(jīng)元的第一步，這一研究推動(dòng)了鏡像療法在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用[17]。Hari等[18]在1998年利用腦磁圖研究了動(dòng)作觀察中鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的參與，鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)在人類的模仿中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)一個(gè)人觀察另一個(gè)人的行為時(shí)，鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)就會被激活。研究發(fā)現(xiàn)，大腦不同區(qū)域的MNS系統(tǒng)可能有不同的功能，其中與認(rèn)知、語言、理解動(dòng)作有關(guān)的主要為頂額鏡像系統(tǒng)[19]。主要存在于中央前回下部、額下回下部、頂下小葉頭部、顳中回等區(qū)域[20]。動(dòng)作的模仿需要復(fù)雜的認(rèn)知功能，這種認(rèn)知功能是在包括觀察在內(nèi)的幾個(gè)階段逐步構(gòu)建起來的[21]。AD患者腦組織的神經(jīng)生物學(xué)改變與其認(rèn)知功能衰退密切相關(guān)[22]，包括額頂區(qū)、顳區(qū)的腦血流量下降、皮質(zhì)彌散性萎縮、腦室擴(kuò)大等?；谝陨线@幾點(diǎn)，我們推測iTBS產(chǎn)生的皮層興奮易化作用可以加強(qiáng)鏡像神經(jīng)元的激活，因此在本研究采用iTBS以及AOT聯(lián)合治療，激活鏡像神經(jīng)元進(jìn)而改善AD患者認(rèn)知功能。

在本研究中，觀察組通過常規(guī)的認(rèn)知功能訓(xùn)練輔以iTBS以及AOT治療發(fā)現(xiàn)，MMSE評分改善幅度為5.46±0.99分，MoCA評分的改善幅度為3.88±1.45分，認(rèn)知功能的改善顯著優(yōu)于對照組，推測在iTBS使得皮層產(chǎn)生興奮性易化作用后，立即進(jìn)行動(dòng)作觀察療法，可以使得鏡像神經(jīng)元的激活產(chǎn)生一定的疊加效應(yīng)，因而觀察組的治療效果優(yōu)于單純的對照組。而且朱玉蓮等[5]研究發(fā)現(xiàn)，iTBS興奮皮質(zhì)的后效應(yīng)時(shí)間至少可以持續(xù)20～30min。因此在本研究中，采用了先進(jìn)行iTBS后立即進(jìn)行動(dòng)作觀察療法的訓(xùn)練。觀察組AD患者的日常生活活動(dòng)能力改善10.23±1.97分，工具性日常生活活動(dòng)能力改善6.65±1.81分，推測可能為動(dòng)作觀察療法中的模仿行為促進(jìn)了AD患者的學(xué)習(xí)功能，進(jìn)而促進(jìn)了行為的改良,提高了患者的日常生活活動(dòng)能力。鏡像神經(jīng)元為建立模仿技能提供了基本的神經(jīng)基礎(chǔ)。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究顯示，進(jìn)行模仿任務(wù)的患者皮層激活顯著高于非模仿任務(wù)的患者[23-24]。Burns[25]的研究表明，在腦卒中患者的康復(fù)中使用運(yùn)動(dòng)觀察療法，可能會加速功能活動(dòng)的恢復(fù)，通過fMRI檢查后顯示，患者的皮層區(qū)域在觀察后被激活。Hamzei等[26]研究初級感覺運(yùn)動(dòng)皮層的神經(jīng)可塑性，使用鏡像療法進(jìn)行對照實(shí)驗(yàn)，受試者在4天內(nèi)每天進(jìn)行20min的手部運(yùn)動(dòng)觀察任務(wù)。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用鏡像療法的實(shí)驗(yàn)組手部運(yùn)動(dòng)功能明顯改善。因此推測，鏡像療法會影響神經(jīng)回路，神經(jīng)回路會對運(yùn)動(dòng)行為重新編程[26]，而iTBS對皮層興奮的易化作用加深了AD患者的學(xué)習(xí)和模仿過程。

綜上所述，鏡像神經(jīng)元通過與人類神經(jīng)運(yùn)動(dòng)區(qū)相互作用參與模仿學(xué)習(xí)，iTBS皮層興奮的易化作用可能優(yōu)化學(xué)習(xí)過程，可提高阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能以及日常生活活動(dòng)能力，有望在臨床中推廣使用。本研究中選用的評估認(rèn)知功能采用的是MMSE、MoCA，從認(rèn)知評估角度指標(biāo)略顯不足，后續(xù)將增加神經(jīng)電生理和功能影像指標(biāo)完善觀察指標(biāo)。在本研究中，干預(yù)機(jī)制的研究涉及較少，研究時(shí)間較短，無法確定iTBS聯(lián)合動(dòng)作觀察療法對AD患者認(rèn)知功能的長期影響。