肝硬化并發自發性細菌性腹膜炎臨床研究進展*

沈一芃 綜述，祝峻峰 審校

肝硬化主要是由各類慢性肝病所引起的彌漫性肝纖維化、伴再生結節形成，是全球肝臟疾病相關死亡的主要原因。臨床上，肝纖維化與肝硬化基本上可因任何慢性肝臟疾病所導致，其中最常見的病因為慢性乙型病毒性肝炎和慢性丙型病毒性肝炎、非酒精性(代謝相關性)脂肪性肝病及酒精性肝病[1]。近幾年研究顯示，在我國的住院患者中，由病毒性肝炎所引起的肝硬化患者所占比例率逐漸降低，而酒精性肝硬化以及其他因素所引起的肝硬化患者所占比例逐漸上升[2,3]。

肝硬化疾病發展過程中，代償期常無明顯臨床癥狀，失代償期則以肝功能損傷和門靜脈高壓為特征，患者常因合并消化道出血、肝性腦病(hepatic encepalopathy，HE)、腹水、感染、肝腎綜合征和癌變等并發癥導致多臟器功能衰竭而死亡。其中，自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)作為肝硬化患者常見的并發癥之一，是促使原有肝病惡化并導致終末期肝病患者死亡的重要原因之一。

SBP的概念在1964年由Harold Conn et al提出[4]，指無任何腹腔內直接污染途徑、感染來源或腹腔內臟器破壞的前提下，腸道菌群移位至腹腔所致的腹膜感染和炎癥[5]。研究發現，在肝硬化患者中，因感染所致的死亡率可增加4倍，30%的患者在感染后1個月內死亡，另有30%患者在感染后1年內死亡[6]。本病預后較差，但因其是可治療的炎癥性疾病，故臨床早期的預防、評估和診斷，可降低患者發病率和死亡率及改善患者預后。

1 SBP的發病機制

目前，大多數學者認為，SBP的發病機制是由腸道菌群易位、腸道菌群失衡、腸黏膜屏障功能障礙和免疫系統功能損害等組成，各因素相互影響，共同導致SBP的發生。

1.1 腸道菌群易位 腸道菌群易位是指具有繁殖活性的細菌或其代謝產物，由腸腔內原居住地移至正常無菌的腸系膜淋巴結或其他腸道外組織和器官。正常的機體菌群平衡被打破，激發了自身保護性炎癥反應，最終引起腹腔內感染，被認為是肝硬化感染產生的主要因素之一。

1.2 腸道菌群失衡 大部分患者因胃酸減少或缺乏、小腸排空減緩、結腸細菌逆行感染等原因引起小腸細菌過度繁殖，導致腸道菌群失調。Alexopoulou A et al關于130例腹水和/或血液培養陽性的病例的一項回顧性研究表明：半數患者中發現了革蘭氏陽性球菌，最常見的微生物依次為大腸埃希菌、腸球菌屬、鏈球菌屬、肺炎克雷伯菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、其他革蘭氏陰性菌和厭氧菌。其中，20.8%分離株具有多重耐藥性，10%具有廣泛耐藥性[7]。

1.3 腸黏膜屏障功能障礙 目前普遍認為，機械屏障、免疫屏障、化學屏障以及生物屏障四部分共同組成了人體內腸道黏膜屏障，是機體對微生物的分泌與有毒物質侵入的自然防御機制。而腸道屏障功能障礙的發病機制錯綜復雜，現已明確的原因包括缺血再灌注損傷、氧化應激、炎癥因子、腸上皮細胞自噬及遺傳因素等[8-12]。肝硬化患者腸黏膜氧化損傷、內毒素血癥、以及促炎癥細胞因子和一氧化氮水平增高等因素使腸壁黏膜屏障受損、通透性增加，細菌通過破損或通透性增加的上皮層直接經腸壁，或經淋巴血液通路“易位”接種于腹水，從而造成腹腔感染。

1.4 免疫系統功能損害 免疫系統功能損害一般分為全身免疫損害和局部免疫功能損害。全身免疫系統損害主要包括：血清補體水平降低、單核細胞活性缺陷、調理素活性降低、嗜中性粒細胞吞噬殺菌能力減弱及趨化功能損害。有學者研究發現，免疫因子Th17/Treg失衡是可能導致肝硬化合并自發性細菌性腹膜炎發生的主要機制之一[13]。局部免疫系統損害包括：腸道完整性受損、腸道防御能力下降等[14]。在腸道免疫系統正常時，轉移至腸系膜淋巴結的細菌通常在引起全身免疫反應之前便被腸免疫系統清除，而當腸免疫系統功能下降時，此屏障功能障礙或全無，導致細菌入侵，從而進一步引起全身免疫反應。

2 SBP的診斷

SBP患者大部分起病較隱匿，臨床癥狀表現輕重不一、差異較大，典型臨床表現為發熱、腹脹、腹部壓痛及反跳痛，輕者可無明顯臨床癥狀，重者可出現循環系統障礙等感染性休克表現。此外，一部分患者可出現腹水短期內明顯增加、利尿劑治療無效、無明顯誘因的肝性腦病等特殊情況。臨床醫生診斷SBP也主要根據患者的臨床表現及體征，從而進行經驗性治療。

根據《2020年英國胃腸病學會與英國肝病學會指南: 肝硬化腹水管理》[15]，診斷SBP的金標準仍是腹腔積液中性粒細胞計數>250個/mm3，可通過顯微鏡下直接計數或使用流式細胞儀對細胞進行自動計數和分類來獲得其計數結果。而《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[16]也強調：腹腔積液細胞計數及分類是腹腔積液檢測的首要指標，無并發癥的肝硬化患者腹腔積液細胞總數<500×106/L。即使患者無任何癥狀，如腹腔積液的中性粒細胞計數>250×106/L，亦宜考慮自發性細菌性腹膜炎。此時，中性粒細胞比例高于腹腔積液白細胞總數50%，合并結核性腹膜炎或惡性腫瘤者，則以淋巴細胞計數增高為主。

越來越多的研究人員嘗試從血漿或腹腔積液中尋找診斷腹腔感染更好的生物學標志物。研究發現，肝硬化伴SBP患者的血清顆粒蛋白前體水平有所上升，提示顆粒蛋白前體水平在本病的診斷及預后評估中具有潛在價值[17]。而C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、可溶性髓樣細胞觸發受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)三者聯合檢測特異度高于CRP、PCT單獨檢測及CRP+PCT的聯合檢測，因此用于診斷肝硬化腹水非多形核細胞性自發性細菌性腹膜炎(non-neutrocytic ascitic spontaneous bacterial peritonitis，NASBP)的敏感度最高，提示CRP、PCT、sTREM-1三者聯合檢測對于NASBP患者的早期診斷具有重要臨床意義[18]。盡管此類研究趨于熱門，但這些新型診斷標志物是否適用于臨床實踐，仍亟待進一步研究證實。

3 SBP的治療

3.1 控制感染 合理的應用抗生素是控制SBP感染及預防SBP發生的關鍵措施，且應早期、足量應用廣譜抗生素，必要時聯合使用。目前第三代頭孢菌素仍為首選抗生素，抗生素治療SBP的有效性應在治療48小時后通過分析腹水常規及生化來評估。相關研究顯示，近幾年來，由于第三代頭孢菌素的廣泛運用，面臨著抗生素的選擇壓力，革蘭氏陽性菌尤其腸球菌屬正逐年增加，碳青霉烯類和糖肽類可以作為醫院內感染的主流選擇。哌拉西林-他唑巴坦鈉可考慮在與多耐藥菌相關的感染中使用[19，20]。

3.2 調節腸道菌群 有研究者將肝硬化患者與健康對照組的糞便樣本進行了微生物菌群關聯研究，以腸道微生物組織代謝改變作為研究背景，結果發現有效干預失衡的腸道菌群有利于延緩甚至阻止肝病的發生及發展，因此，在必要的抗菌治療之上，應積極補充口服腸道微生態制劑[21]。有學者發現，微生態制劑治療SBP的效果與抗生素相當，且其相關不良反應和后期的并發癥則相對較少[22]。研究證實，金雙歧可在促進益生菌大量增殖的同時，還可增加腸道B族維生素的生成，因此有利于受損腸黏膜修復[23]。

3.3 腹腔穿刺引流 大量研究發現，絕大部分自發性腹膜炎的發生都以腹水為基礎，而肝硬化失代償患者腹腔積液中的纖維連接蛋白、清蛋白、免疫球蛋白和補體等物質的表達水平顯著下降，此時，患者腹水中的抗菌生物活性明顯減弱，因此為細菌的繁殖提供了良好環境，從而成為了理想的細菌培養基。梁棟[24]研究發現，在靜脈滴注抗生素的基礎上，同時給予腹腔置管灌洗聯合腹腔注射抗生素可顯著減輕肝硬化并發SBP患者臨床癥狀并緩解患者體征，改善肝功能及炎癥指標，從而提高療效。

3.4 白蛋白支持 人體中白蛋白合成的主要場所在肝臟，而白蛋白可以清除自由基，調節血漿滲透壓、轉運離子、藥物、激素、脂肪酸及未結合的膽紅素等。人血白蛋白可以通過糾正患者低蛋白血癥來間接提高血漿膠體滲透壓，促進腎血循環來增加尿量，進而達到減少腹水的目的。一項薈萃分析得出結論，輸注白蛋白可以預防肝硬化腹水患者腎功能損害并有效降低死亡率，且與疾病嚴重程度無關[25]。

3.5 肝移植 對于Child C級肝硬化合并頑固型腹水的患者，肝移植應作為優先考慮的治療方案[16]。肝硬化合并SBP的患者進行肝移植治療可顯著提高患者的生存率，因此，在控制好急慢性腎損傷及感染的前提下，肝硬化并發SBP患者仍需積極考慮肝移植。但由于受到肝源短缺、費用昂貴、術后并發癥以及長期使用免疫抑制劑可能導致不良反應等因素的掣肘，目前對于國內大部分患者來說，肝移植的廣泛開展仍較為困難。

3.6 中醫中藥 肝硬化失代償期出現的腹水歸屬于祖國醫學臌脹病的范疇，本病病因復雜糾纏，病機變化多端，但隨著研究地不斷深入，對其理解也在不斷變化，病位認識已由經典中早期的肝、脾、腎拓展至肺和三焦，而病理因素也從氣血水延伸至濕熱毒邪，本病以辨證分型為綱，證隨法出，法隨證立，針對病機，從而體現治法。有研究人員針對自發性細菌性腹膜炎脾虛濕困證，在抗炎、保肝、利尿的基礎上加用有健脾滲濕之功效的參苓白術顆粒，其結果表明參苓白術組較對照組可有效緩解肝硬化并發SBP患者腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀，有效減少腹水量，并能降低CRP數值，提示參苓白術顆粒是肝硬化伴SBP有效的輔助治療手段[26]。盡管史籍中對臌脹病的記載由來已久，但現代中醫對SBP的臨床療效仍未有統一的評判標準，與現代醫學先進技術和科學方法的結合不夠密切，同時對中藥藥理學的研究也不夠深入。

4 SBP的預后及預防

肝硬化患者SBP復發率高，既往發生過SBP的患者和并發急性消化道出血、腹水中總蛋白濃度較低的患者均為發生SBP的高危人群[27]。目前，SBP的一般預防措施包括去除肝硬化病因、提高機體免疫，維持腸道菌群平衡狀態等。國內相關臨床實踐中，對SBP高危人群是否預防性使用抗菌藥物尚未達成相關共識。一項隨機研究發現，相比較口服諾氟沙星(400mg每日一次)，口服利福昔明(400mg每日三次)顯示出其對預防SBP有效性高及安全性好的特點，因此可以成為SBP二級預防更好的選擇，但此結論仍需通過大樣本、多中心、高質量研究對其進行驗證[28]。也有研究顯示，谷氨酰胺聯合益生菌可以顯著抑制腸道炎癥和氧化應激[29]。另外，適量補充維生素D也對預防肝硬化患者SBP的發生效果較好，并可改善患者肝功能和調節免疫功能，從而減少發病及縮短病程。但是目前就SBP的預防性治療尚無確切的方法。

5 小結與展望

肝硬化腹腔感染為肝硬化失代償期所面臨的重要臨床挑戰，仍存在許多臨床問題亟待解決。SBP的診斷上，目前仍沿用基于腹水中白細胞計數的診斷標準，而該診斷標準對于現階段臨床實踐的指導意義較為有限，且尚無可轉化應用于臨床實踐的替代診斷標志物。根據中國肝硬化腹水管理指南，目前SBP的治療仍以抗生素治療為主，而腹水培養陽性率低，則導致了抗生素治療方案停步于以經驗治療為主的階段，腸道微生態制劑的使用也仍待進一步研究。中醫認為，SBP的病理性質總屬本虛標實，虛實錯雜，其病理變化總屬肝、脾、腎功能受損，三焦運化不利，肺通調水道失司，導致氣滯、血瘀、水停于腹中，相應治法無外乎實者酌情予行氣、活血、利水；虛者則多予溫補脾腎或滋養肝腎，佐以行氣、活血、利水不忘瀉實，但傳統醫學與現代醫學先進技術和科學方法難以緊密結合的問題仍不容忽視。因此，SBP不僅在西醫診斷、治療和預防上仍面臨巨大的挑戰，相關問題的研究仍存在大量空白，需要深入研究來進一步解決，更應該在保持中醫辨證論治的基礎上，用科學客觀的研究方法使其與現代醫學相結合，從而更好指導臨床實踐，發揮中醫在SBP治療方面的最大優勢，以減輕患者痛苦及改善患者預后。