肝細胞癌進展：代謝綜合征相關危險因素研究

鄭希彥，杜 飛，林志群，李瑞曦，周 正，張廣權，周 紅，何方平，史憲杰

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見原發性肝癌類型，死亡率較高，僅次于肺癌和胃癌，且近年來發病率有著明顯上升的趨勢[1,2]。關于HCC發生的危險因素已進行多年探索，證實其與乙型肝炎病毒(hepatitis B，HBV)、丙型肝炎病毒感染、大量酗酒、吸煙和黃曲霉菌攝入等密切相關，但其發病機制仍未明確。代謝綜合癥(metabolic syndrome，MetS)是以肥胖、血脂異常、高血糖和高血壓等代謝異常為主的臨床癥候群[3,4]。近年來，已有多項研究證實[5,6]中心型肥胖和2型糖尿病可增加HCC的發病風險，而對于MetS其他因素與HCC的相關性報道仍較少。目前，關于MetS與HCC的相關性研究多集中于日本和歐美等國家，HCC發病因素可能存在地區差異。基于此，本研究收集了我院診治的HCC患者的病例資料，分析了合并MetS對HCC腫瘤進展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年1月～2021年12月在中山大學附屬第八醫院肝膽胰外科收治的HCC患者203例，男性164例，女性39例；平均年齡為61.0±15.4歲。均符合2019年發布的原發性肝癌診療規范[7]，納入患者既往未接受過任何治療，經病理學診斷為HCC(非手術治療患者經穿刺活檢病理學診斷)，其中116例(57.1%)行肝癌切除術或肝癌消融術。MetS診斷標準參照屮國2型糖尿病防治指南(2017年版)[8]：(1)腹型肥胖(即屮心型肥胖)：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；(2)血糖升高：空腹血糖≥6.1 mmol/或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并接受治療者；(3)血壓升高：血壓≥130/85 mmHg或已確認為高血壓并接受治療者；(4)空腹 TG≥1.70 mmol/L；(5)空腹 HDL-C<1.04 mmol/L。以上具備三項或更多項即診斷。排除標準：轉移性肝癌或合并其他類型腫瘤，存在免疫功能障礙性疾病。

1.2 資料收集 包括年齡、性別、體質量、體質指數(body mass index，BMI)、腰圍和血壓；血清指標包括空腹血清葡萄糖(glucose，GLU)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(cholesterol，CHO)；以影像學和組織病理學檢查評估是否存在淋巴結轉移和肝內多發病灶，超過單個病灶提示肝內轉移、以合并腔靜脈、門靜脈癌栓與否或術后病理學檢查提示微血管侵犯評估是否出現血管侵犯和遠處轉移。

2 結果

2.1 合并MetS與未合并MetS的HCC患者臨床資料比較 合并MetS組GLU、TBIL、TG水平顯著高于未合并MetS組(P<0.05)，而HDL水平和合并HBV感染率顯著低于未合并MetS組(P<0.05)；合并MetS組肝內轉移和淋巴轉移發生率顯著高于未合并MetS組(P<0.05)，中心型肥胖和血壓升高發生率顯著高于未合并MetS組(P<0.05，表1)。

表1 兩組HCC患者臨床資料比較

2.2 合并MetS組分與HCC進展的關系情況 將存在肝內轉移、血管侵犯、腫瘤最大徑>5 cm、淋巴轉移和遠處轉移等腫瘤生物學特征定義為腫瘤進展，結果合并MetS組分患者更容易發生腫瘤進展(P<0.05)。

2.3 影響腫瘤進展的MetS相關組分危險因素分析 經多因素Logistic回歸分析顯示，低HDL、血糖升高和血壓升高是HCC發生腫瘤進展的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

我國MetS人群流行率呈現逐年上升的趨勢，有學者提出其與惡性腫瘤的發生及發展具有密切的關系[9]。大量流行病學研究報道指出，MetS可能促進HCC的發生發展[10,11]，尤其是在2型糖尿病人群，內臟脂肪堆積能促進HCC手術切除后腫瘤復發，這些研究數據來自歐洲，其主要的HCC病因是基于脂肪肝、酒精性肝病和丙型肝炎相關HCC。我國HCC患者約70%～95%具有HBV感染證據。目前，Mets對HBV感染相關HCC進展的相關性研究文獻較少。本研究對Mets與HCC的關系進行了探討。

HCC惡性進展的主要表現是腫瘤轉移。90%HCC患者死于轉移相關并發癥。HCC的轉移包括肝內轉移、血管侵犯、淋巴轉移和遠處轉移。一般臨床觀點認為肝內早期發生多個HCC病灶是肝內轉移的結果，與HCC惡性程度相關，存在多發病灶的HCC患者預后較差。盡管淋巴結轉移并非HCC患者最常見的轉移方式，但合并淋巴結轉移的HCC患者術后生存率明顯低于無淋巴結轉移者[12]。本項研究將肝內轉移和淋巴結轉移與否作為HCC發生就近播散和遠處轉移的指標，即疾病進展的標志，分析了代謝因素對HCC患者腫瘤進展的影響。

本研究納入203例HCC患者，其中HBV感染者約占80.8%，共有89例患者同時滿足合并MetS診斷，即至少合并血糖升高、血壓升高、TG升高、HDL降低、腹型肥胖中的3項，提示本組HCC患者雖然以HBV相關為主，但合并MetS的比例顯著高于普通人群。此外，未合并MetS組患者與合并MetS組HBV感染率存在顯著差異(P<0.05)，提示在非HBV感染的群體內，代謝綜合征可能促進了HCC的發生。在對合并MetS與未合并MetS組疾病特征比較可見合并MetS組患者肝內轉移和淋巴轉移發生率顯著高于未合并MetS組，這一結果提示MetS的存在可能促進了HCC的肝內轉移和淋巴結轉移。我們對代謝異常組分進一步分析，顯示隨著合并MetS代謝組分的增多，HCC患者發生肝內轉移和淋巴轉移的比例增高。

進一步對影響HCC患者疾病進展的因素進行分析，結果顯示，低HDL、血糖升高和血壓升高是影響HCC進展的因素，其中低HDL和血糖升高均是影響HCC發生肝內轉移和淋巴轉移的獨立危險因素。多因素分析顯示，低HDL、血糖升高和血壓升高為促進HCC患者發生腫瘤肝內轉移的獨立相關危險因素。

HDL是一種由肝臟合成的脂蛋白，可提高外周組織的膽固醇清除作用，在維持細胞穩態上具有較為重要的價值[13]。在肝臟受損后，肝臟合成HDL功能減弱，其血清水平降低，機體維持細胞穩態功能下降，促進癌細胞的轉移[14]。因此，我們推論血清HDL水平降低對HCC患者發生肝內和淋巴轉移均有促進作用。有研究也提出血清HDL水平與肝癌的發生發展具有密切的關系[15]。我們的分析結果顯示在HCC綜合診療方面，血清HDL降低可能是一個值得重視的指標，因為血清HDL是一個重要的代謝組分之一。

高血糖是代謝性疾病中的常見表現。機體長期處于高血糖環境下，易激活氧化應激反應，造成肝細胞線粒體損傷并加速HCC的發展[16，17]。有研究也提到2型糖尿病患者發生HCC的風險相對較高，是HCC發生的獨立危險因素之一[18]。結合本研究結論，我們認為即便是在HBV感染為主要病因的HCC患病人群，高血糖也會對HCC肝內和淋巴轉移有促進作用。本研究顯示高血壓是影響HCC患者肝內轉移的獨立危險因素。既往有研究顯示[19，20]，腫瘤合并高血壓的患者其腫瘤標志物水平相對較高，也從側面反映了高血壓對腫瘤發展的影響。分析其原因可能是，高血壓患者存在高水平血管緊張素II，從而刺激血管內皮生長因子的生成，且機體長期處于高血壓狀態，血管內皮受損，激活炎性和氧化應激反應[21，22]，促進腫瘤細胞的分化和轉移。高血壓和高血糖與肝臟疾病的發生明顯相關[23]。本研究以HBV感染為主要病因的HCC患者群體為研究對象，其分析結果將有助于為HBV感染相關HCC合并代謝綜合癥患者的診療方案制定提供參考建議。

綜上所述，MetS的發生促進了HCC患者腫瘤惡性發展，而低HDL、血糖升高和高血壓是影響腫瘤進展的獨立危險因素。研究HCC患者合并存在的MetS組分并做好控制可能對腫瘤的發生發展和治療帶來舉足輕重的影響。本研究的不足為將同時合并代謝異常三個組分以上者才歸入合并Mets組，而未納入未達到三項代謝組分者，這意味著在所謂的未合并Mets組中也存在一些病例事實上也已存在一些代謝指標的異常，也就是說在未合并MetS組依然存在部分HCC患者合并有1項或2項代謝組分異常。盡管如此，我們的分析結果提示臨床應積極干預HBV相關HCC患者合并存在的代謝異常，可能對控制病情、治療應答和改善預后方面獲益，進一步的研究將是有意義和必要的。