扶正抗癌方聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌Meta分析

陳繼欣 陳淑琪 吳萬垠

(廣州中醫藥大學 1第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2青蒿研究中心；3廣東省中醫院腫瘤科)

2018年全球肺癌新發患者人數達2 093 876例，死亡患者人數達1 761 007例〔1〕。在肺癌的分類中，非小細胞肺癌(NSCLC)約占4/5，主要包括腺癌、鱗癌及大細胞肺癌等〔2，3〕。近些年來，借助基因檢測指導靶向藥物選擇的治療方法得到了廣大患者的青睞。吉非替尼作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的典型代表，在NSCLC的治療中占據重要地位。然而，EGFR-TKI類藥物也存在耐藥、不良反應等缺點，亟待解決〔4〕。中醫對肺癌的認識由來尚矣，早在幾千年前《難經》和《黃帝內經》中，就有記載“肺積”“息賁”等與肺癌相似的病名〔5〕。祖國醫學認為，肺癌發病乃因臟腑、氣血虧虛，加之痰、瘀等邪毒侵擾，久羈不去，凝聚肺部所致〔6，7〕。扶正抗癌方乃察肺癌之根本，博各家之所長，經臨床反復驗證后，總結而成的中醫經驗方。近些年來，本團隊圍繞該命題開展了不少基礎研究和臨床試驗，均證實了扶正抗癌方對吉非替尼具有增加療效、減緩毒副反應的作用〔8〕。遺憾的是，目前尚缺少充足的循證醫學證據。本研究擬通過Meta分析的方法評價關于扶正抗癌方聯合吉非替尼治療NSCLC的臨床隨機對照試驗(RCT)。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 以國內外公開發表的相關RCT文獻為研究基礎，納入的研究不考慮是否設盲。此外，RCT文獻的語言種類僅局限于中文和英文，其來源不限定國家與地區。

1.1.2研究對象 凡經病理確診屬于NSCLC的患者均可納入，其年齡、性別不限。

1.1.3干預措施 試驗組均以扶正抗癌方+吉非替尼為干預手段，而對照組則以吉非替尼為單一干預手段(吉非替尼的規格、用量、生產廠家不限)。保證扶正抗癌方為唯一變量。

1.1.4結局指標 納入RCTs涉及的結局指標有：①客觀緩解率(ORR)；②疾病控制率(DCR)；③無進展生存期(mPFS)；④中位生存時間(MST)；⑤皮疹發生率；⑥腹瀉發生率；⑦口腔黏膜炎。療效判定可參照WHO〔9〕或RECIST〔10〕的評價標準。

1.2排除標準 ①非RCT，如病例隊列研究、綜述、病例報告等；②干預措施非扶正抗癌方，如扶正抑瘤方、祛邪扶正方等；③未設對照組或采用自身對照的研究；④無效資料、統計方法及研究指標結果含糊、結局指標數據難以提取、多次發表的文獻。

1.3檢索策略 用計算機檢索網絡數據庫，外文文獻主要來源于PubMed、Web of science、The Cochrane library及EMBASE，中文文獻則來源于萬方、CBM、CNKI及VIP。檢索時間限定為自建庫至2019年9月28日，并追蹤索查納入隨機對照試驗的參考文獻。經多次預檢索，反復推敲驗證，最終確定中文檢索詞為“扶正抗癌方”“吉非替尼”“易瑞沙”“酪氨酸激酶抑制劑”“靶向治療”等，而英文檢索詞確定“Fuzheng Kang′ai”“Fuzheng Kangai”“Gefitinib”“Tyrosine Kinase Inhibitor”等。中文檢索式確定為(“扶正抗癌方”)AND(“吉非替尼”OR“易瑞沙”OR“酪氨酸激酶抑制”OR“靶向治療”)；而英文檢索式確定為(“Fuzheng Kang′ai” OR “Fuzheng Kangai”)AND(“Gefitinib” OR “Tyrosine Kinase Inhibitor”)。檢索時，根據不同數據庫的特點，首選主題詞+自由詞的方式進行檢索。最后收集所有目標RCTs。

1.4資料提取 兩位評價者首先在不溝通的情況下，分別以既定的納入標準和排除標準為依據，各自按照預定的操作流程篩選出目標文獻，并記錄相關數據。最后兩位評價者相互驗證對方篩選結果。當結果難以定奪時，交由第三方研究人員裁定結果。最后第三方研究人員核實查證相關數據資料，以防出錯。其中，用微軟公司研發的 Excel辦公軟件對納入文獻的基本資料進行管理和提取，基本資料提取項目包括：①第一作者姓名及年份、具體的隨機分組方式、基線水平是否可比等；②試驗組和對照組的各自例數及分別所采取的干預手段；③療效(ORR、DCR)比較、生存期(mPFS、MST)比較、不良反應發生率比較(皮疹、腹瀉、口腔黏膜炎)等多個結局指標。④改良JADAD評分。

1.5文獻質量評價 納入文獻的方法學質量主要運用兩套體系進行評價。一套是由第5.1.0版的Cochrane Handbook推薦使用的偏倚風險評價標準，即對納入RCT的隨機序列的生成情況、是否進行分配隱藏、是否實施盲法等7個方面分別進行評價，每個方面可評價為“低風險”“不清楚”和“高風險”三者之一，最后以偏倚風險圖的形式呈現評價結果。另一套則是改良Jadad量表的評價標準，主要從4個方面來進行評價，評價項目及標準如下：對隨機序列的生成情況是否合理，隨機序列的生成情況是否合理，是否運用隨機化隱藏3個方面均可分別評價為合理、不清楚、不合理，分別賦分為2、1、0分，而對于是否有記錄在試驗過程中試驗對象脫落或退出情況方面則可評價為有描述、未描述，分別賦分為1、0分。綜合上述，改良Jadad量表總分為7分，<4分者被判定為低質量RCT，≥4分者被判定為高質量RCT。

1.6統計學分析 采用Review Manager5.3軟件進行數據分析。首先，針對不同的變量，使用的統計量不同。相對危險度(RR)可作為二分類變量資料指標分析的統計量，而加權均數(WMD)則適合作為連續性變量資料指標分析的統計量，兩者均給出相應的95%CI。此外，對相關研究對象的數據進行χ2檢驗，觀察分析其是否存在異質性，固定效應模型(FEM)適用于不存在異質性(即P>0.05，I2<50%)的資料進行數據合并分析，隨機效應模型(REM)則適用于存在異質性(即P≤0.05，I2≥50%)的資料，在進行數據合并分析的同時，應謹慎闡述分析結果。值得注意的是，并非數據均能進行合并分析，一旦因某些原因使數據無法進行合并分析時選用描述性分析。敏感性分析：分析某一納入RCT缺少對其他納入RCT合并效應量的影響程度及納入RCT合并分析的結果可靠程度。發表偏倚：通過運用Review manager5.3繪制倒漏斗圖，對研究對象的數據分布情況進行定性分析以判斷納入文獻有無潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1檢索結果及納入研究試驗的基本特征 電子數據庫共檢出168篇文獻(CNKI 47篇、VIP 11篇、萬方80篇、CBM 11篇、PubMed 5篇、Web of science 9篇、EM BASE 1篇、The Cochrane library 4篇)以題錄的形式，從各數據庫中導出，并導入Note Express中進行管理。篩選步驟如下：①去重：剔除108篇；②經題目和摘要篩選：剔除42篇；③全文篩選：剔除11篇。若對準備納入的隨機對照試驗存疑，則以電話或郵件形式聯系作者以準確掌握文獻報道的內容。最終本研究納入了7項RCTs，總共553例患者，基線水平均可比。見表1。

表1 納入研究試驗的基本信息

2.2納入研究試驗的方法學質量評價結果 在納入的7項RCTs中，僅有3項〔11，16，17〕提及運用隨機數字表法來進行分組，余未提及具體的分組方式。另外，6項均未提及有無分配隱藏及盲法的實施與否，其中僅有1項〔11〕提及運用不透明信封的方式進行分配隱藏。7項中僅有2項〔11，17〕報道不完全結局情況及原因。而在改良Jadad評分方面，根據前述評分規則，有5項研究〔12～16〕被評為低質量RCT，有2項研究〔8，14〕被評為高質量RCT。見圖1。

圖1 納入文獻的方法學質量評價結果

2.3Meta分析結果

2.3.1療效(ORR、DCR)比較 7項〔11～17〕RCTs(共553例患者)均報道了西醫療效。在ORR方面，經異質性檢驗，其分析結果表明，7項RCTs具有同質性(P=0.96，I2=0%)，因此運用FEM進行后續的數據合并分析。Meta分析結果顯示，ORR的合并分析效應為〔RR=1.22，95%CI(1.06～1.41)，P=0.007〕，說明扶正抗癌方+吉非替尼的ORR明顯優于單用吉非替尼；此外，在DCR方面，經異質性檢驗，其分析結果表明，這7項RCTs具有同質性(P=0.92，I2=0%)，因此運用FEM進行后續的數據合并分析。Meta分析結果顯示，DCR的合并分析效應為〔RR=1.16，95%CI(1.06～1.26)，P=0.000 7〕，說明扶正抗癌方+吉非替尼的DCR明顯優于單用吉非替尼。見圖2。

圖2 扶正抗癌方聯合吉非替尼與單用吉非替尼治療NSCLC比較療效的Meta分析

2.3.2生存期(mPFS、MST)比較 3項〔11、12、17〕RCTs均報道了生存期，但其中1項〔12〕RCT數據無法提取，故只納入2項RCTs(共130例患者)。在中位mPFS方面，經異質性檢驗，其分析結果表明，這2項RCT具有異質性(P<0.001，I2=99%)，因此運用REM進行后續的數據合并分析。Meta分析結果顯示，mPFS的合并分析效應為〔WMD=3.24，95%CI(1.58～4.91)，P=0.000 1〕。在MST方面，經異質性檢驗，其分析結果表明，這2項RCTs具有異質性(P<0.001，I2=95%)，因此運用REM進行后續的數據合并分析。Meta分析結果顯示，MST的合并分析效應為〔WMD=3.40，95%CI(3.01～3.79)，P<0.000 01〕。見圖3。

圖3 扶正抗癌方聯合吉非替尼與單用吉非替尼治療NSCLC比較生存期的Meta分析

2.3.3不良反應發生率比較 在皮疹發生率方面，7項〔11～17〕RCTs均報道了皮疹發生率，經異質性檢驗，表明這7項RCT具有同質性(P=0.80，I2=0%)，因此運用FEM進行后續的數據合并分析。皮疹發生率的合并分析效應為〔RR=0.66，95%CI(0.53～0.81)，P<0.001〕，說明扶正抗癌方+吉非替尼的皮疹發生率明顯低于單用吉非替尼；在腹瀉發生率方面，7項〔11～17〕RCTs均報道了腹瀉發生率。經異質性檢驗，表明這7項RCT具有同質性(P=0.89，I2=0%)，因此運用FEM進行后續的數據合并分析。腹瀉發生率的合并分析效應為〔RR=0.45，95%CI(0.31～0.66)，P<0.001〕，說明扶正抗癌方+吉非替尼的腹瀉發生率明顯低于單用吉非替尼；在口腔黏膜炎發生率方面，4項〔11，12，15，17〕RCTs(共281例患者)均報道了口腔黏膜炎發生率，經異質性檢驗，表明這4項RCT具有同質性(P=0.96，I2=0%)，因此運用FEM進行后續的數據合并分析。口腔黏膜炎發生率的合并分析效應為〔RR=0.46，95%CI(0.18～1.18)，P>0.05〕，說明扶正抗癌方+吉非替尼的口腔黏膜炎發生率與吉非替尼相當。見圖4。

圖4 扶正抗癌方聯合吉非替尼與單用吉非替尼治療NSCLC比較不良反應發生率的Meta分析

2.4敏感性分析 選取ORR和DCR為研究對象，對納入的7項RCTs采取依次刪除其中一項后重新進行Meta分析，最后將7個Meta分析結果進行敏感性分析。所有結果有統計學意義(P<0.05)。各項RR值波動不大反映出同質性較好，提示Meta分析結果較穩定，見表2。

表2 扶正抗癌方聯合吉非替尼治療NSCLC療效的敏感性分析

2.5發表偏倚 把ORR和DCR作為參考指標，由于樣本量較少，不能進行定量分析，故進行倒漏斗圖定性分析，見圖5。由圖可知，代表DCR的點均勻聚集在中上部，ORR的點大部分均勻分布在中部，個別偏離中線。由于納入研究數量較少，無法顯示95%的可信區間線，故尚不能排除發表偏倚。

圖5 扶正抗癌方聯合吉非替尼治療NSCLC療效的漏斗圖

3 討 論

一直以來，NSCLC的治療以化療為主。后來人們發現，對表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的NSCLC化療效果欠佳。隨著分子技術的快速發展，靶向藥物開始走上舞臺〔18〕。吉非替尼作為第一代TKI藥物，主要針對EGFR基因的第19外顯子缺失突變〔19〕。循證醫學證據表明〔20～22〕，吉非替尼與化療相比，具有提高療效、毒副反應相對偏輕的優點。遺憾的是，即使吉非替尼治療起效，多數患者也會在服藥后半年至1年內出現程度不一的耐藥反應，其耐藥的發生可歸咎于T790基因突變、c-MET基因擴增等〔4，23〕。然而，研究表明，扶正抗癌方通過調控黏蛋白(MUC)1〔24〕、下調P-EGFR、蛋白激酶B(AKT)、細胞外調節蛋白激酶(ERK)、P-ERK表達〔25〕、調控間質上皮轉化因子/磷脂酰肌醇3-激酶(MET/PI3K)通路〔26〕、間質表皮轉化因子受體(c-MET)通路〔27〕等延緩吉非替尼耐藥。此外，通過中藥的加減，能針對吉非替尼不同的毒副反應發揮功效〔28～30〕，因此，扶正抗癌方聯合吉非替尼治療NSCLC是中西醫結合的一次重要嘗試。陳昌明等〔31〕和史國軍等〔32〕曾對中醫藥聯合吉非替尼治療NSCLC進行Meta分析，但在二者的納入文獻中，只納入了1篇與扶正抗癌方相關的臨床研究，其結果無法為中醫專方扶正抗癌方聯合吉非替尼治療NSCLC提供循證醫學證據。因此，本研究的開展具有一定的研究意義。

本研究的Meta分析結果表明：在治療NSCLC方面，扶正抗癌方聯合吉非替尼比單純運用吉非替尼治療更具優勢。但鑒于本研究所納入RCT的整體方法學質量評價不高，納入樣本量相對較少，故本研究結論為臨床治療提供依據的可靠程度還有待提高，扶正抗癌方+吉非替尼治療NSCLC的有效性仍需要嚴謹的大樣本、多中心RCT來驗證。

局限性：①納入文獻的方法學質量評價結果不理想，部分質量水平較低。所有納入RCTs中，僅1項提及運用具體的分配隱藏設計，均未提及盲法實施與否。此外，大部分RCTs對所使用的隨機分配方法描述不充分，會導致一定的偏倚產生。②納入文獻的樣本量相對較少，使循證依據相對薄弱。③部分文獻數據殘缺或資料類型不符，無法進行有效的提取分析。