前列地爾聯合激素氣道霧化治療老年AECOPD合并肺動脈高壓效果

陳俊 張子洲 錢璞 沈科 徐曉晶 王婷婷

(蘇州大學附屬常州市老年病醫院 常州市第七人民醫院呼吸與危重癥學科，江蘇 常州 213000)

肺動脈高壓(PH)是老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者臨床常見的合并疾病，是患者進展為肺源性心臟病的高危因素，若不加以控制會誘發出現呼吸及循環衰竭，增加患者死亡風險〔1〕。臨床常實施布地奈德聯合沙丁胺醇氣道霧化吸入方案來治療老年AECOPD合并PH患者，雖然能在一定程度上改善患者臨床癥狀，但仍有部分患者達不到預期的治療效果。前列地爾為內源性擴張血管平滑肌藥物，能發揮選擇性擴張肺血管、減小肺動脈阻力的效果，逐漸被用于PH治療中〔2〕。本研究擬分析前列地爾聯合激素氣道霧化治療老年AECOPD合并PH的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選擇2020年1月至2020年12月常州市第七人民(老年病)醫院收治的110例老年AECOPD合并PH患者。納入標準：AECOPD符合《AECOPD診治中國專家共識(2017年更新版)》〔3〕中診斷標準；PH符合《2009年歐洲呼吸學會和歐洲心臟學會PH指南》〔4〕中診斷標準；患者和(或)家屬簽署知情同意書且高度配合；心、肝、腎功能正常；免疫功能正常。排除標準：特發性PH；肺動脈瓣或右室流出道狹窄；合并肺纖維化、支氣管類疾病、肺栓塞等呼吸系統疾病；具有出血史或嚴重出血傾向；有胸部手術史；過敏體質；合并肺部感染。依據隨機數字表法分為觀察組及對照組各55例，觀察組中男30例，女25例；年齡60～78歲，平均(68.27±3.50)歲；肺動脈壓25～32 mmHg，平均(28.62±1.90)mmHg；心功能分級：Ⅱ級30例、Ⅲ級20例、Ⅳ級5例。對照組男31例，女24例；年齡60～78歲，平均(69.42±3.72)歲；肺動脈壓25～32 mmHg，平均(29.44±1.88)mmHg；心功能分級：Ⅱ級31例、Ⅲ級19例、Ⅳ級5例。兩組基本資料差異無統計學意義(P>0.05)，研究具有可比性。

1.2治療方法 兩組均在入院后實施常規解痙、祛痰、持續低流量吸氧等常規治療，并保證水電解質、酸堿平衡、積極預防各種并發癥。對照組在此基礎上將1 mg吸入用布地奈德混懸液(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20203063，規格：2 ml∶0.5 mg)溶入2 ml滅菌注射用水中，置于小型霧化吸入器霧化吸入，2次/d；將2.5 ml吸入用硫酸沙丁胺醇溶液(蘇州弘森藥業股份有限公司，國藥準字H20203292，規格：2.5 ml∶5 mg)置于小型霧化吸入器中霧化吸入，4次/d，連續治療2 w。觀察組在對照組基礎上將0.2 μg/kg前列地爾(安徽城市藥業股份有限公司，國藥準字H22025662，規格：100 μg)溶于10 ml 0.9%氯化鈉溶液中，置于小型霧化吸入器中霧化吸入，吸入速度控制在1～2 ml/20 min，1次/d，連續治療2 w。

1.3觀察指標 ①炎癥因子、血管內皮因子水平：在治療前及治療后2 w，采集患者10 ml空腹外周靜脈血，以3 500 r/min、10 cm離心半徑離心10 min后，分離出上層血清待檢。使用美國R&D公司提供的試劑盒，以免疫比濁法測定C反應蛋白(CRP)水平；使用深圳市國賽生物技術有限公司提供的試劑盒，以化學發光免疫分析法測定白細胞介素(IL)-6水平。使用上海康朗生物科技有限公司生產的試劑盒，以酶聯免疫吸附試驗測定內皮素(ET)-1水平；使用上海翊圣生物科技有限公司提供的試劑盒，以比色法測定一氧化氮(NO)水平。②肺功能指標：分別于治療前及治療后2 w，使用肺功能儀(德國格萊特公司，Spirostik Complete)測定1 s用力呼氣容積(FEV1)，FEV1/用力肺活量(FVC)。③肺血管功能指標：分別于治療前及治療后2 w，使用阻抗測試儀(深圳雅達鑫電子公司，HB-3COG)測定肺血管順應性(Cpw)、肺血管總阻力(TRP)。

1.4統計學方法 使用SPSS24.0統計學軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組CRP、IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2 w，兩組CRP、IL-6水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.2兩組治療前后血管內皮因子水平比較 治療前，兩組ET-1、NO水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NO水平高于治療前，ET-1水平低于治療前，且觀察組NO水平高于對照組，ET-1水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血管內皮因子水平比較

2.3兩組治療前后肺功能指標比較 治療前，兩組FEV1、FEV1/FVC差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均高于治療前，且對照組低于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標比較

2.4兩組治療前后肺血管功能指標比較 治療前，兩組Cpw、TRP差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Cpw高于治療前，TRP指標低于治療前，且觀察組Cpw指標高于對照組，TRP指標低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肺血管功能指標比較

3 討 論

AECOPD患者可出現CO2潴留、低氧血癥及肺泡毛細血管床破壞等癥狀，長期得不到糾正會導致不可逆性肺血管損傷，增加肺動脈阻力，進而導致PH發生。AECOPD合并PH后會出現一系列癥狀表現，可加劇AECOPD嚴重程度，降低患者生活質量水平，增加患者病死率〔5〕。因此，臨床需采取科學有效的治療措施來控制PH發展，以期改善患者預后。

隨著對AECOPD患者肺部炎癥及其相關機制研究的不斷深入探究，發現炎癥反應在AECOPD合并PH發病機制中起到十分重要的作用。CRP是重要的炎癥因子，可誘導核因子-κB通路活化，從而增加肺血管平滑肌中IL-6、單核細胞因子的表達，致使肺血管壁損傷和血管平滑肌增殖，促進AECOPD患者PH的發生與發展〔6,7〕。且炎癥反應會激活Rho/Rho激酶信號通路，導致內皮細胞功能紊亂，使內皮細胞產生的血管內皮因子失去平衡，致使NO合成減少，并刺激ET-1的釋放，此時可加劇肺動脈收縮程度，刺激非動脈平滑肌細胞異常增生及局部纖維組織過度沉積，誘導肺血管異常增生和重塑，不斷增加肺動脈壓力，加劇AECOPD患者PH嚴重程度〔8,9〕。且隨著AECOPD合并PH疾病的不斷發展，可加劇患者外周小氣道阻塞性通氣功能障礙嚴重度，對肺功能及肺血管功能產生嚴重損害，嚴重影響患者的日常生活質量水平。因此，臨床需采取有效措施來降低患者的炎癥水平，恢復血管內皮因子的平衡狀態，不斷改善患者肺功能及肺血管功能。本研究結果表明前列地爾聯合激素氣道霧化治療老年AECOPD合并PH，能有效減弱患者炎癥狀態，改善血管內皮因子水平。分析其原因為，霧化吸入布地奈德與沙丁胺醇可抑制誘導型 NO合成酶和環氧合酶-2的表達，阻斷相關遞質的產生，有效抑制氣道及肺組織內CRP、IL-6的生成，進而改善機體炎癥反應，從而減輕血管壁損傷程度，抑制血管平滑肌增殖，改善血管內皮功能紊亂狀態，恢復ET-1、NO至正常水平〔10,11〕。而前列地爾中不僅具備減輕機體炎癥反應作用，還可選擇性抑制Rho/Rho激酶信號通路的活性，可有效降低ET-1水平、提升NO水平，進而有效改善血管內皮功能紊亂狀態〔12,13〕。因此，布地奈德、沙丁胺醇聯合前列地爾霧化吸入治療可更好地發揮抗炎及維持血管內皮因子平衡的效果。

本研究結果表明前列地爾聯合激素氣道霧化治療老年AECOPD合并PH，能有效改善肺功能指標及肺血管功能指標。分析其原因為，布地奈德及沙丁胺醇能有效作用于支氣管平滑肌上β2受體，可有效舒張支氣管，減弱氣道阻力的效果，進而有效改善患者肺功能及肺血管功能〔14〕。且前列地爾中的主要成分為前列腺素E1，在脂微球的包裹下可靶向分布到受損血管部位，可對血管平滑肌及血小板上前列腺素E受體產生作用，興奮腺苷酸環化酶，使細胞內環腺苷含量增加，從而有效抑制體內血小板聚集，舒張血管的效果，減輕血管、氣管痙攣狀態，從而有效改善通氣功能、緩解外周小氣管阻塞性通氣功能障礙〔15～18〕。因此，布地奈德、沙丁胺醇聯合前列地爾霧化吸入治療能更好地利于改善患者肺功能、不斷提升Cpw，降低TRP，利于不斷恢復患者肺血管功能。

綜上，在老年AECOPD合并PH患者中實施前列地爾聯合激素氣道霧化治療，在降低炎癥因子水平，改善內皮因子水平、肺功能指標及肺血管功能指標方面效果較好。