丙泊酚聯(lián)合鹽酸羥考酮注射液和瑞芬太尼在老年肝癌患者行射頻消融術(shù)中的應(yīng)用

王苗級 王磊

(南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽 473000)

射頻消融術(shù)是微創(chuàng)治療肝癌的主要術(shù)式之一，具有確切的臨床效果〔1,2〕。內(nèi)臟痛、皮膚燒灼痛、刺痛是射頻消融術(shù)中主要疼痛來源，術(shù)中疼痛控制對提高患者舒適度，保證手術(shù)順利進行有重要意義。鹽酸羥考酮是強效類鎮(zhèn)痛藥物，起效快、作用時間長，可有效降低射頻消融術(shù)術(shù)中疼痛反應(yīng)〔3〕。丙泊酚是鎮(zhèn)靜類藥物，多用于麻醉誘導(dǎo)和維持，起效快、易于控制、鎮(zhèn)靜催眠作用強、無積聚作用，蘇醒迅速。丙泊酚和鹽酸羥考酮聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮兩種藥物藥效學協(xié)同作用，減少各自用量與不良反應(yīng)，已被多數(shù)研究證實具有滿意麻醉效果和安全性〔4,5〕。目前鹽酸羥考酮或芬太尼的對比研究較多，瑞芬太尼作為一種新型、強有力、超短效阿片類靜脈鎮(zhèn)痛藥與鹽酸羥考酮在老年肝癌射頻消融術(shù)應(yīng)用中，哪種藥物更具優(yōu)越性尚需臨床驗證。同時鑒于目前鹽酸羥考酮對圍術(shù)期患者免疫功能、炎癥反應(yīng)的影響少有關(guān)注，本研究設(shè)計隨機對照試驗，觀察丙泊酚聯(lián)合鹽酸氫考酮或瑞芬太尼用于老年肝癌射頻消融術(shù)的麻醉效果和安全性，并分析其對圍術(shù)期患者免疫功能，炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選擇2016年10月至2018年10月于南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院擬行肝癌射頻消融術(shù)治療的135例老年患者，納入標準：①年齡≥60歲；②無神經(jīng)或精神疾病者；③心功能分級1～2級；④無酗酒或藥物依賴者；⑤知情同意本研究者。排除標準：①手術(shù)禁忌證者；②合并嚴重感染、高血壓、糖尿病、肝腎功能損傷者；③凝血功能障礙者；④麻醉禁忌證，麻醉藥物過敏；⑤術(shù)中出現(xiàn)嚴重手術(shù)或麻醉并發(fā)癥者；⑥中途退出者。采用隨機、雙盲、平行法將患者分為丙泊酚聯(lián)瑞芬太尼(R)組(n=68)和丙泊酚聯(lián)合羥考酮(O)組(n=67)，R組：男41例，女27例；年齡61～78歲，平均(66.83±5.64)歲；ASA分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級29例；手術(shù)時間19～27 min，平均(15.28±3.63)min；麻醉時間20～35 min，平均(22.98±4.54)min；術(shù)中出血量15～23 ml，平均(20.28±5.74)ml；拔管時間16～38 min，平均(27.17±9.68)min。O組：男43例，女24例；年齡64～75歲，平均(68.27±6.32)歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級：Ⅱ級35例，Ⅲ級32例；手術(shù)時間18～29 min，平均(15.84±4.32)min；麻醉時間20～37 min，平均(22.31±43.68)min；術(shù)中出血量16～27 ml，平均(19.39±6.12)ml；拔管時間15～42 min，平均(21.34±5.77)min。兩組年齡、性別、ASA分級、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法 兩組術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，入室前0.5 h肌肉注射0.5 mg阿托品和100 mg苯巴比妥，入室后面罩吸氧3 L/min，開放靜脈通路，多功能心電監(jiān)護儀監(jiān)測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、平均動脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)，麻醉深度檢測儀〔粵食藥監(jiān)械(準)字2014第2210569號，深圳市太極醫(yī)療科技有限公司〕監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(BIS)。F 組：靜脈注射瑞芬太尼0.05 μg/kg(國藥準字H42022076，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司)、丙泊酚1.0 mg/kg(國藥準字J20160035，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)麻醉誘導(dǎo)，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg維持麻醉。O組：靜脈注射鹽酸氫考酮注射液0.1 mg/kg〔批號J20130166,羥考酮(萌蒂(中國)制藥有限公司生產(chǎn)〕、丙泊酚1 mg/kg快速麻醉誘導(dǎo)，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg維持麻醉。兩組術(shù)中調(diào)整丙泊酚輸注速度維持BIS在40～49，間斷靜脈推注苯磺順阿曲庫銨維持肌松。術(shù)中應(yīng)用阿托品/艾司洛爾控制患者心率在50～90次/min，麻黃堿/硝酸甘油控制血壓在基礎(chǔ)血壓80.0%～120.0%范圍。手術(shù)結(jié)束前停止苯磺順阿曲庫銨應(yīng)用，逐漸下調(diào)丙泊酚輸注速度至手術(shù)結(jié)束。

1.3觀察指標 ①血流動力學：分別于入室時(T0)，開始給藥后5 min(T1)、射頻消融時(T2)、手術(shù)結(jié)束時(T3)、蘇醒時(T4)記錄兩組HR、MAP、RR、SpO2、BIS，比較組間差異。②觀察兩組蘇醒時間(呼之睜眼)、術(shù)中丙泊酚用量、術(shù)中惡心嘔吐、體動、呼吸抑制(SpO2<90.00%)、血管活性藥物使用次數(shù)。③免疫與炎性反應(yīng)指標：麻醉誘導(dǎo)前(M0)、術(shù)后2 h(M1)、術(shù)后24 h(M2)采集靜脈血6～10 ml注入兩份試管中，一份標本經(jīng)EDTA抗凝、稀釋、離心及洗滌后，收集離心細胞制成外周血單個核細胞液(PBMC)懸液，調(diào)整PBMC密度至1×104個/ml，采用FACS Calibur型流式細胞儀(美國BD公司)上機檢測免疫指標T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+)、自然殺傷(NK)細胞(CD3-CD16+CD56+)水平。另一份標本經(jīng)分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。④鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛：分別于蘇醒后30 min(H0)、1 h(H1)、2 h(H2)、3 h(H3)應(yīng)用Ramsay鎮(zhèn)靜評分〔6〕、視覺模擬量表(VAS)〔7〕評價患者鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛狀態(tài)，Ramsay評分1～6分，1分代表煩躁不安，2分代表清醒，3分代表嗜睡，對指令反應(yīng)敏捷，4分代表淺睡眠狀態(tài)，可喚醒，5分代表入睡狀態(tài)，對呼叫反應(yīng)遲鈍，6分代表深睡，對呼叫無反應(yīng)，分值越高，鎮(zhèn)靜越深，清醒度越低。VAS分值0～10 分，分值越高疼痛越明顯。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS25.0軟件進行方差分析、t檢驗、χ2檢驗，所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組血流動力學、麻醉深度比較 兩組術(shù)中MAP、RR、BIS均較T0時出現(xiàn)一定程度波動，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，HR、SpO2在手術(shù)期間無明顯改變(P>0.05)。兩組術(shù)中各時間點間HR、MAP、RR、SpO2、BIS比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組蘇醒時間、術(shù)中并發(fā)癥、丙泊酚用量、血管活性藥物使用情況比較 兩組蘇醒時間、術(shù)中惡心嘔吐、體動、呼吸抑制、血管活性藥物使用率均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，O組丙泊酚用量顯著低于R組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組免疫功能、炎性反應(yīng)比較 M0時兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD3-CD16+CD56+、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，M1時兩組CD3+、CD4+、CD3-CD16+CD56+水平較M0時均明顯降低(P<0.05)，IL-1β、IL-6、IL-10、CD8+、TNF-α水平較M0時均明顯升高(P<0.05)，M2時兩組CD3+、CD4+、CD3-CD16+CD56+水平逐漸回升，CD8+、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平逐漸回落，與M0比較仍有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。O組M1、M2時CD3+、CD4+、CD3-CD16+CD56+水平顯著高于R組(P<0.05)，CD8+，IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于R組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果比較 兩組無1例蘇醒期躁動發(fā)生，兩組術(shù)后Ramsay評分逐漸降低(P<0.05)、VAS評分有增高趨勢(P<0.05)，O組H0～H3時VAS評分均顯著低于R組(P<0.05)，Ramsay評分比較無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組喚醒過程中Ramsay評分、VAS評分的差異分)

3 討 論

射頻消融術(shù)是肝癌替代治療技術(shù)，在臨床應(yīng)用已近30年，射頻消融術(shù)術(shù)中需要保持一定體位，手術(shù)操作可引起明顯內(nèi)臟疼痛，尤其是腫瘤接近肝被膜患者。部分患者因難以忍受的疼痛被迫終止治療，老年患者各臟器功能趨于衰退，對疼痛耐受力更差，加之射頻消融術(shù)手術(shù)用時短，因此對麻醉方案有較高要求，如何減輕術(shù)中疼痛，保證手術(shù)順利進行是麻醉醫(yī)師一直致力解決的問題。鹽酸氫考酮是中重度鎮(zhèn)痛劑，被廣泛應(yīng)用于癌痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛等治療〔8〕。

丙泊酚是臨床應(yīng)用較為廣泛的麻醉藥品，具有較強鎮(zhèn)靜作用，作用迅速，但持續(xù)時間短暫，因此術(shù)中需要追加劑量以維持滿意的麻醉深度，但容易導(dǎo)致血壓下降，心搏過緩、呼吸抑制甚至暫停現(xiàn)象〔9〕。老年患者機體代謝緩慢，更容易出現(xiàn)上述麻醉不良反應(yīng)。鹽酸氫考酮靜脈給藥2～3 min起效，維持3.5～4 h，聯(lián)合丙泊酚可減少術(shù)中丙泊酚給藥次數(shù)和量，降低對呼吸、循環(huán)影響，維持血流動力學穩(wěn)定。瑞芬太尼是短效μ型阿片類受體激動劑，在人體1 min被水解達到有效血藥濃度，起效迅速，鎮(zhèn)痛作用強，持續(xù)作用時間5～10 min,半衰期短，反復(fù)注射用藥不影響代謝，體內(nèi)無蓄積，95%經(jīng)尿液快速排出體外，不會引起藥物蓄積中毒〔10〕。本研究與多數(shù)研究結(jié)果一致〔11,12〕。本研究納入受試者均為射頻消融術(shù)患者，射頻消融術(shù)可在20 min左右完成，術(shù)中麻醉藥物用量偏少導(dǎo)致差異化不突出。但值得注意的是相關(guān)研究顯示瑞芬太尼的過量使用可引起劑量相關(guān)性呼吸抑制、低血壓和心動過緩及惡心嘔吐、心律失常、肌肉強直等不良反應(yīng)〔13〕，而鹽酸氫考酮即便在大劑量應(yīng)用時少有呼吸抑制表現(xiàn)〔14〕。本研究提示丙泊酚聯(lián)合鹽酸氫考酮更具穩(wěn)定血流動力學優(yōu)勢和安全性，更適合老年肝癌射頻消融手術(shù)。本研究說明丙泊酚聯(lián)合鹽酸氨考酮術(shù)中丙泊酚用量明顯減少，分析原因為瑞芬太尼半衰期短，持續(xù)作用時間短有關(guān)。

鹽酸氫考酮是目前唯一一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌μ和κ雙重受體激動劑，鎮(zhèn)痛無封頂效應(yīng)，適用于中重度疼痛治療〔15〕，而瑞芬太尼是μ受體激動劑，而κ受體與內(nèi)臟痛關(guān)系密切，激活κ受體可明顯減輕內(nèi)臟疼痛〔16〕，因此鹽酸氫考酮鎮(zhèn)痛效果更為明顯。本研究說明羥考酮具有顯著內(nèi)臟痛鎮(zhèn)痛效果，優(yōu)于瑞芬太尼。一項前瞻、隨機、雙盲、多種心臨床研究同樣證實鹽酸氫考酮應(yīng)用于全麻腹部手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛具有更為可靠的鎮(zhèn)痛效果和安全性〔17〕。

手術(shù)中引起的創(chuàng)傷可以導(dǎo)致身體的免疫功能受到抑制，鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用更會影響機體的免疫功能。T淋巴細胞亞群和NK細胞是機體主要免疫功能細胞，參與抗腫瘤、抗感染、免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程〔18,19〕。全麻手術(shù)過程中來自麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛等刺激可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，抑制細胞免疫功能〔20〕。老年人免疫功能低下，NK細胞活性和T淋巴細胞亞群水平較低〔21〕，因此更容易引起免疫功能紊亂。麻醉方案不同對患者圍術(shù)期免疫功能影響不同〔22〕，本研究提示羥考酮對免疫抑制程度小，利用術(shù)后免疫功能恢復(fù)，從而更能減少炎癥反應(yīng)，緩解疼痛，這也從另一個方面解釋了O組患者蘇醒后VAS評分低于R組的原因。IL-1β是人體重要的早期促炎細胞因子，在機械性損傷、手術(shù)、缺血等炎癥反應(yīng)刺激下水平升高，調(diào)節(jié)傷害性疼痛信號傳導(dǎo)〔23〕。TNF-α、IL-6參與機體防御和炎癥反應(yīng)，反應(yīng)組織損傷、應(yīng)激和疼痛程度〔24〕，IL-10是免疫抑制細胞因子，在炎癥侵襲、組織損傷時發(fā)揮免疫抑制作用〔25〕。本研究說明手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致炎性細胞因子階段性上調(diào)，鹽酸氫考酮在一定程度上抑制了炎性細胞因子表達，有效減輕了炎癥反應(yīng)和組織損傷，分析原因可能與鹽酸氫考酮具有更好的免疫保護作用有關(guān)。綜上，丙泊酚聯(lián)合鹽酸羥考酮具有穩(wěn)定的血流動力學優(yōu)勢，可減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)水平，對免疫功能影響小，安全性較高，并能維持長時間鎮(zhèn)痛效果，優(yōu)于瑞芬太尼，是老年肝癌射頻消融術(shù)的理想麻醉方案。