濕性老年性黃斑變性患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發的影響因素

王瑜 金棟棟 呂亞麗 牛膺筠 姜文靜

(1青島市海慈醫療集團眼科，山東 青島 266033；2青島市愛爾眼科醫院眼科)

濕性老年性黃斑變性(wAMD)發生于中老年人群，主要病理變化為脈絡膜新生血管形成，眼底滲出、出血及瘢痕形成，是致盲的重要眼病之一〔1〕。臨床治療wAMD可采取的手段較多，包括手術、玻璃體腔內注射藥物、光動力療法等，各療法均可在短期內發揮確切療效〔2〕。其中玻璃體腔內注射藥物具有操作簡單、造成創傷小、收費低廉等優勢，在wAMD患者中被廣泛應用〔3〕。多數患者在規范治療后，黃斑區積液吸收，病情得到有效控制。但多方研究報道，積液吸收后可發生復發，易造成視功能不可逆性損傷〔4，5〕。目前臨床尚缺乏對wAMD患者治療后復發情況及影響因素的系統性研究，不利于制定復發預防措施。本研究擬分析wAMD患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析青島市愛爾眼科醫院2018年1月至2020年1月收治的126例wAMD患者臨床資料，年齡60～84歲，平均(70.57±5.68)歲；男79例，女47例；病灶類型：典型性55例，輕微典型性37例，隱匿性34例；病程8～29個月，平均(23.01±4.94)個月；有吸煙史63例；有飲酒史77例。

1.2入選標準 納入標準：①符合wAMD的診斷標準，行眼壓、視力、裂隙燈顯微鏡、光相干斷層掃描及熒光素眼底血管造影檢查后確診〔6〕；②患者裸眼視力≤0.3；③均為單眼發病；④臨床資料完整。排除標準：①有纖維化瘢痕病灶者；②伴有視網膜積液的單純色素上皮脫離；③合并眼外傷、脈絡膜破裂者；④入院前有眼部手術、激光、藥物治療史者；⑤合并糖尿病視網膜病變、青光眼、視網膜脫離等視網膜疾病者。

1.3收集資料 回顧性分析患者臨床資料，采用基線資料調查表記錄研究所需資料，包括年齡、性別、病灶類型、病程、吸煙史、飲酒史、工作類型、糖尿病、高血壓、治療前眼壓、眼軸長度、治療前最佳矯正視力(BCVA)、初次積液吸收時BCVA、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。眼壓檢測：采用蘇州六六視覺科技股份有限公司Schiotz眼壓計檢測患者患眼眼壓。眼軸長度檢測：采用天津索威電子技術有限公司SW-2100型眼科A/B超聲診斷儀檢測患者患眼眼軸長度。BCVA檢測：采用國際標準對數視力表檢查。HDL、LDL檢測：抽取患者空腹肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min、15 cm的離心半徑離心10 min，取血清，采用武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司提供的酶聯免疫吸附試驗試劑盒檢測HDL、LDL水平，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。

1.4實施治療 起始3個月負荷期內，玻璃體腔注射0.5 mg/0.05 ml康柏西普眼用注射液(成都康弘生物有限公司，生產批號20171012、20180518)，1次/月。注射前1 h用復方托呲卡胺滴眼液(參天制藥株式會社，生產批號：20170821、201080610)滴眼，每隔10 min滴1次，需滴6次。術畢用妥布霉素地塞米松眼膏(Novartis pharma NV，批準文號：H20181126)涂眼，并用無菌紗布覆蓋。術前及術后3 d于術眼應用左氧氟沙星滴眼液(Santen Pharmaceutical Co.，Ltd，批準文號：H20150278)，4次/d。

1.5復發評估 患者經規范治療后，黃斑區無視網膜積液，無新發出血或新發脈絡膜新生血管，且視力、眼壓等指標穩定。而在治療結束后1年內，患者出現新的視網膜積液、新發出血或新發脈絡膜新生血管，部分患者可伴有視力改變，則判定為病情復發。

1.6統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行Shapiro-Wilk正態性檢驗、t檢驗、χ2檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1復發組與未復發組基線資料比較 126例wAMD患者中，65例(51.59%)治療后1年內復發，61例(48.41%)未復發；復發組年齡、初次積液吸收時BCVA高于未復發組，有吸煙史、戶外工作占比高于未復發組，HDL水平低于未復發組，差異均有統計學意義(均P<0.05)；兩組性別、病灶類型、病程、飲酒史、糖尿病、高血壓、治療前眼壓、眼軸長度、治療前BCVA、LDL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2wAMD復發影響因素的單項Logistic回歸分析 將初步基線資料比較結果差異有統計學意義的年齡、吸煙史、工作類型、初次積液吸收時BCVA、HDL納入作為自變量并說明，其中吸煙史：有=1，無=0；工作類型：戶外工作=1，其他=0。以患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發情況作為因變量，復發賦值為“1”，未復發賦值為“0”。經單項Logistic回歸分析結果顯示，年齡高、有吸煙史、戶外工作、初次積液吸收時BCVA高、HDL低是wAMD患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發的危險因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 wAMD復發影響因素的單項Logistic回歸分析結果

2.3wAMD復發影響因素的多項Logistic回歸分析 將基線資料比較中P值<0.1的因素同時納入作為自變量，建立多元Logistic回歸模型，經多項Logistic回歸分析結果顯示，年齡高、有吸煙史、戶外工作、初次積液吸收時BCVA高、HDL低是wAMD患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 wAMD復發影響因素的多項Logistic回歸分析結果

3 討 論

wAMD以出血、水腫、視力降低為臨床表現，嚴重影響患者日常生活。康柏西普是我國自主研發的新型藥物，具有作用時間長、親和力強等優點，用藥后可阻斷血管內皮生長因子通道，抑制新生血管形成，提高血管通透性，并可抑制內皮細胞釋放蛋白水解酶，抑制內皮細胞分裂、減輕局部炎癥，對提高wAMD患者的視覺功能有重要意義〔7，8〕。但因wAMD發生機制復雜，康柏西普治療后復發率尚未能得到有效控制。

Kuroda等〔9〕研究結果顯示，wAMD患者注射抗血管內皮生長因子藥物治療后1年內復發率高達65.7%，本研究結果略低于其研究結果，可能與本研究選取樣本量較小、選取患者年齡段與該研究不同、選取患者均為單眼發病有關。

年齡是wAMD發生的重要因素，而隨年齡增加，脈絡膜血管的阻力逐漸升高，眼部血液供應減少，靜脈壓升高，脈絡膜毛細血管壓力升高〔10〕。此外，隨年齡增加，布魯赫膜的厚度逐漸增加，并可發生破裂，脈絡膜新生血管更易形成〔11〕。因此年齡高可增加wAMD治療后病情復發風險。吸煙可增加碳氧血紅蛋白水平，降低血液攜帶氧氣能力，減少視網膜血流量〔12〕。煙中含有尼古丁，可降低視網膜微循環調節能力，促進視網膜血管收縮，可進一步減少視網膜血流量，造成視網膜血氧供應不足〔13〕。此外，煙中成分可與細胞外基質蛋白、血漿發生反應，形成共價化合物，損傷視網膜血管〔14〕。因此有吸煙史的患者，視網膜血管更易發生病變，而黃斑是視網膜中最重要的區域，在行玻璃體腔注射康柏西普治療后，患者更易出現病情復發。針對此情況，臨床應對患者及家屬進行宣教，使患者及家屬明確吸煙對病情的不利影響，督促患者戒煙。

從事戶外工作的患者，日光暴露時間較長，過多的日光暴露可增加視網膜色素上皮細胞損傷風險，進而可導致黃斑區脂褐素沉積、視網膜光感受器細胞受損及凋亡，wAMD復發風險高〔15〕。初次積液吸收時BCVA高的患者，眼中活性視網膜色素上皮細胞較多，而視網膜色素上皮細胞可釋放抗血管內皮生長因子，促使脈絡膜新生血管形成，從而提高wAMD的復發風險〔16〕。而初次積液吸收時BCVA低的患者，患眼內多伴有視網膜色素上皮細胞凋亡及視網膜萎縮，不易形成脈絡膜新生血管，復發風險較低。針對此情況，可對初次積液吸收時BCVA高的患者進行長期隨訪治療，以降低復發率。HDL是抗氧化劑，具有運輸細胞內膽固醇，預防血管粥樣硬化發生的功能，并有抗炎作用，被作為血管保護性脂蛋白〔17〕。HDL水平低反饋為視網膜血管保護作用降低，視網膜血管易發生損傷，進而易導致治療后病情復發〔18〕。針對此情況，可對患者實施合理降血脂治療，并指導患者控制飲食，減少高膽固醇食物攝入。而因本研究未能觀察患者血壓、血糖、炎癥因子等指標，結論尚有局限，應完善納入多項資料，進一步分析影響wAMD患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發率的危險因素，進一步制定預防復發措施。

綜上，wAMD患者玻璃體腔注射康柏西普治療后1年內復發率高，受年齡、吸煙史、工作類型、初次積液吸收時BCVA、HDL影響，臨床可根據上述危險因素制定針對性預防復發措施。