Hepatology|G蛋白偶聯膽汁酸受體1和半胱氨酸白三烯受體1的相互作用揭示膽汁酸和白三烯在藥物性肝損傷中的影響機制

藥物性肝損傷(DILI)是一種相對常見的肝臟疾病，其機制包括藥物的直接肝毒性和引發的免疫應答等。G蛋白偶聯膽汁酸受體1(GPBAR1、TGR5)和半胱氨酸白三烯受體1(CYSLTR1)是由膽汁酸和白三烯激活的G蛋白偶聯受體，二者介導的信號傳導在細胞黏附、炎癥反應和免疫應答等方面產生相反的作用。為研究GPBAR1和CYSLTR1在DILI發展中的相互作用，意大利佩魯賈大學的Biagioli等開發一種口服活性小分子CHIN117，發揮GPBAR1激動劑和CYSLTR1拮抗劑作用。

肝移植患者肝臟的RNA測序分析表明，與健康人相比，對乙酰氨基酚(APAP)中毒肝臟中CYSLTR1、5-脂氧合酶和5-脂氧合酶激活蛋白(二者參與CYSLT形成)的基因表達增加，而GPBAR1基因表達沒有變化。動物實驗采用野生型小鼠、GPBAR1缺失小鼠、CYSLTR1基因沉默小鼠，口服APAP(500 mg/kg)以誘導急性肝損傷，發現CYSLTR1的沉默減輕了APAP引起的肝損傷的嚴重程度，而GPBAR1基因缺失則加劇了肝損傷程度。用CHIN117治療野生型小鼠可逆轉由APAP引起的肝損傷，并調節1300多個基因的表達，其中包括38種參與趨化因子信號通路的基因，而這些基因與單一選擇GPBAR1激動劑或CYSLTR1拮抗劑處理的小鼠不同。在肝竇內皮細胞(LSEC)、單核細胞和Kupffer細胞中均發現GPBAR1、CYSLTR1這兩種受體的表達，而CHIN117處理可有效逆轉LSEC/單核細胞的相互作用。此外，CHIN117還可逆轉四氯化碳誘導的肝損傷和肝纖維化。

通過遺傳學和藥理學研究，證明GPBAR1和CYSLTR1在DILI發展中的相互作用，提示激活GPBAR1同時抑制CYSLTR1的組合方法可逆轉DILI中的肝損傷，為治療DILI提供了一種治療策略。

摘譯自BIAGIOLI M, MARCHIANO S, DI GIORGIO C, et al.Combinatorial targeting of G-protein-coupled bile acid receptor 1 and cysteinyl leukotriene receptor 1 reveals a mechanistic role for bile acids and leukotrienes in drug-induced liver injury[J].Hepatology, 2022.DOI: 10.1002/hep.32787.[Online ahead of print]

(北京中醫藥大學東直門醫院 王姍 吳慶旺 報道)