經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化頑固性腹水的現狀

王瀾靜，姚 欣，秦建平，湯善宏

1 西部戰區總醫院 消化內科，成都 610083；2 西南醫科大學附屬醫院 消化內科，四川 瀘州 646099

1 介紹

腹水是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發癥，約70%的患者在確診肝硬化的10年內發生腹水[1-2]，其中多達10%會發展為頑固性腹水(refractory ascites, RA)[3]。RA的主要及始動因素是嚴重的肝硬化門靜脈高壓，導致菌群移位及內臟血管擴張，最終導致患者腎臟灌注不足及水鈉潴留[4-5]。RA 2年病死率高達65%[6-7]。經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)通過在肝實質中人為建立一條聯通肝靜脈與門靜脈的通道，以微創的方式顯著降低門靜脈壓力[8-12]，從而改善全身血液動力學狀態及腎臟功能，從發病機制上治療RA[5]。近年來TIPS技術飛速發展，聚四氟乙烯覆膜支架替代了裸支架在臨床上得到廣泛應用，極大提高了TIPS的安全性、適用性及療效。2020年英國胃腸病學會、英國肝臟研究協會及2021年美國肝病學會(AASLD)在肝硬化腹水指南[2,13]中提出，應該對謹慎選擇后的RA患者使用TIPS治療。但即便如此，TIPS可能帶來的并發癥仍然不容忽視。

2 RA的定義及診斷標準

1996年國際腹水俱樂部提出RA定義：藥物治療后無治療應答或不能令人滿意地預防早期(即穿刺后)復發的腹水(分為利尿劑抵抗型及利尿劑難治型：利尿劑抵抗型腹水是指對限鹽及強化利尿劑治療無效的腹水；利尿劑難治型腹水是指因利尿劑引起的并發癥發展而無法繼續使用利尿劑進行治療的腹水)[14]。2020年英國胃腸病學會聯合英國肝臟研究協會發表的肝硬化腹水管理指南及2021年AASLD發布的實踐指導延用了這一定義[2,13]。2017年韓國肝病學會臨床實踐指南[15]對RA的定義參考了歐美標準。日本肝臟病學會尚未對RA作出明確定義[16]。我國2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[6]中提出，在臨床實踐中經常根據腹水等級、對利尿劑治療應答反應、腎功能及全身情況等將肝硬化腹水分為普通型和頑固(難治)型。

目前國內外學者在RA的診斷標準上存在一些分歧，這可能與東西方肝硬化的病因差異、人種差異及社會因素的影響有關。本文以2021年AASLD推薦的RA診斷標準為例[13]：(1)限制鈉攝入(88 mmol或2000 mg/d)及強化利尿劑(螺內酯 400 mg/d或阿米洛利30 mg/d、呋塞米 160 mg/d)治療至少1周，腹水無治療應答反應(4 d內體質量平均下降<0.8 kg/d，尿鈉排泄量少于鈉攝入量)。(2)已經控制的腹水(即穿刺腹腔放液>5000 mL/次，繼續限鹽及利尿劑治療)4周內再次出現2級或3級腹水。(3)出現難控制的利尿劑相關并發癥或不良反應：如腎損傷(血清肌酐增加從>100%到>2.0 mg/dL)、低鈉血癥(下降>10 mmol/L或絕對值<125 mmol/L)、低鉀血癥(<3 mmol/L)、高鉀血癥(>6 mmol/L)及肝性腦病等。

2014年國內學者Zhang等[17]在進行一項關于RA的研究時提出了略有不同的診斷標準：限鹽(<6 g/d)、間歇人血白蛋白輸注(10～20 g/次)及強化利尿劑(螺內酯200 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療1周，或腹腔穿刺放液治療2周(3000～5000 mL/次)均不能令人滿意地控制腹水。出現難控制的利尿劑相關并發癥或不良反應。

我國與西方國家在RA診斷標準上的主要差異是強化利尿劑的劑量。我國臨床實踐中很少使用很大劑量利尿劑(螺內酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療肝硬化腹水，因為這可能導致嚴重的利尿劑并發癥，臨床用藥安全性較低。國內臨床上僅以對利尿劑的治療反應作為肝硬化頑固型腹水的定義一直存在爭論[6]。

3 RA的發生機制

肝硬化門靜脈高壓導致擴張內臟血管的腸道細菌及細菌代謝產物移位，同時血管剪應力增大使局部血管產生擴血管物質(如NO)[5]。這些腸道細菌、細菌代謝產物及擴血管物質被門靜脈系統轉運至全身血液循環，致使全身血管舒張及有效循環血容量減少，從而激活交感神經系統及RAAS系統。腎臟血管對這些收縮血管的物質非常敏感，再加上腎臟血流量的自我調節功能[1]，最終導致腎臟灌注不足及水鈉潴留[4-5]，形成RA。

TIPS通過直接降低門靜脈高壓來治療RA。TIPS術后門靜脈壓力降低使全身血流動力學改善，全身有效循環血容量增加，各種神經激素(如去甲腎上腺素、腎素、醛固酮等)激活減少，最終致使腎臟灌注及水鈉潴留在短期內改善。2019年的一篇綜述[5]提到，TIPS術后6個月各種神經激素水平恢復正常。

4 TIPS治療RA適應證

Adebayo等[5]在一篇綜述中總結了TIPS治療RA適應證的一些觀點：需要腹腔穿刺放液>2次/月、出現局部腹水、不能耐受反復穿刺、肝性胸水伴發RA；年齡<65歲、心臟功能正常、腎臟功能正常、既往無肝性腦病史、Child-Pugh評分<12或MELD評分<18、無敗血癥(包括牙齒問題引起的敗血癥)。最新的北美TIPS指南[18]提出，沒有達到嚴格的RA診斷標準的患者，在接受最大劑量利尿劑治療后仍需腹腔穿刺放液>3次/年，即可考慮行TIPS治療。2022年門靜脈高壓共識(Baveno Ⅶ版)[19]提出，無論是否存在靜脈曲張或靜脈曲張出血史，復發性腹水(1年需大量抽腹水≥3 次)患者都應考慮TIPS治療。2017年我國肝硬化腹水指南[6]中提出，TIPS可以作為需要頻繁進行腹腔穿刺放液或頻繁住院患者(≥3 次/月)的治療方式及肝移植的過渡治療。2019年中國醫師協會介入醫師分會提出，覆膜支架TIPS可作為肝硬化頑固性或復發性腹水患者優先考慮的治療手段，但并未對其適應證作進一步描述[10]。

總之，盡管TIPS在治療RA中的地位有所提高，但仍在多國指南中作為RA的二線治療。當患者應用大劑量利尿劑后仍需要頻繁進行腹腔穿刺放液或住院、不能耐受反復穿刺及等待肝移植時，將酌情進行TIPS治療。目前主要由主治醫師及其他相關科室醫師對TIPS治療的利弊進行綜合考量，國內仍缺少準確的TIPS治療RA適應證。

5 TIPS治療肝硬化RA

5.1 TIPS術后門靜脈壓力梯度(portal venous pressure gradient, PPG)的最佳閾值 PPG是門靜脈與下腔靜脈之間的壓力差。TIPS成功插入使PPG降低，從而有效地改善門靜脈高壓[10,20]。目前學界普遍認為PPG應降至≤12 mmHg，或降至基線的50%才能有效治療或預防門靜脈高壓并發癥[20]。與其他的門靜脈高壓并發癥不同，RA還可能受到腎臟功能的影響，所以其術后最佳PPG尚不明確[10]。有報道[5,21-23]稱腹水有應答反應的患者最終平均PPG為6.4～6.8 mmHg，也有報道[24]認為是11.4 mmHg。而Adebayo等[5]認為，PPG百分比變化在預測療效方面可能優于平均PPG。我國2019年臨床實踐指南[10]推薦將RA患者的PPG降至8 mmHg以下。2021年發表的一篇綜述[20]認為過低的PPG(5～10 mmHg)更容易引起肝性腦病的發生，因此建議最佳PPG在10～12 mmHg，同時輔以藥物及其他相關治療來達到療效。但如此狹窄的治療窗口在臨床上極難實現，靜脈壓力值的測量偏差、麻醉劑和鎮靜劑等因素都會影響術中的PPG值。

5.2 支架直徑的選擇 近年來TIPS專用支架的臨床應用解決了裸支架可能發生的支架障礙問題。目前最新的可控覆膜支架也對支架自發擴張的問題進行了修正[25-26](自擴張覆膜支架會隨著時間繼續擴張，直到其能夠到達的最大直徑，導致術后PPG進行性下降至期望值以下，肝性腦病風險增加[27-28])。最新的北美TIPS指南[18]建議：分期對RA患者進行TIPS治療，首次手術將支架擴張至8 mm，同時進行利尿劑治療并評估臨床療效，可根據情況再次手術，將支架擴張至9 mm或10 mm，從而優化臨床效果。2018年歐洲肝病學會指南[29]建議在RA人群中使用較小直徑的TIPS(8 mm)。Trebicka等[27]的一項回顧性研究提示，8 mm比10 mm直徑的支架更好地延長了RA及靜脈曲張破裂出血患者的生存期。Schepis等[30]的一項前瞻性、非隨機對照研究發現，使用擴張不足的覆膜支架(6～7 mm)與標準直徑覆膜支架(8 mm及以上)相比，術后1年肝性腦病發生率顯著降低。因此有學者[20]提出：使用更小直徑的TIPS支架(6～8 mm)輔以藥物及其他相關治療，在有效治療及預防RA的同時減少TIPS并發癥的發生。

5.3 TIPS術后無移植生存率 Meta分析[24,31]表明，TIPS治療后RA患者的無移植生存率顯著提高，而在控制腹水及預防腹水復發方面，TIPS比腹腔穿刺放液更有效(分別為89.4%和42%)。Bureau等[21]的一項前瞻性隨機對照研究比較了腹腔穿刺放液聯合白蛋白輸注治療與TIPS治療對RA患者無移植生存率的影響，結果顯示接受TIPS治療的患者與接受腹腔穿刺放液聯合白蛋白輸注治療的患者相比，1年無移植生存率顯著增高(分別為93%和52%，P=0.003)，門靜脈高壓相關出血風險、疝相關并發癥及住院天數顯著降低，同時兩組患者肝性腦病風險沒有差別。隨后的一項回顧性研究[32]也得到了相似的結論。這兩項研究都以聚四氟乙烯覆膜支架為基礎，均認為覆膜支架TIPS應被作為肝硬化RA患者的一線治療手段[21,32]。這些結論說明，腹腔穿刺放液聯合白蛋白輸注治療可暫時提高RA患者血漿白蛋白水平，改善腹水癥狀，但其肝臟合成功能無法逆轉，因此血漿白蛋白水平將逐漸下降，無法從根本上解決RA；而TIPS通過降低門靜脈壓力從根本上改善RA癥狀。

近年來有學者認為肝硬化腹水的TIPS治療可以提前。AASLD最新指南[13]認為復發性腹水可能是RA的先兆，其被定義為在限鹽和利尿劑治療下，1年內至少復發3次的腹水。Shen等[33]提出，3周內多于2次，3個月內少于6次腹腔穿刺放液治療的肝硬化腹水患者可以行TIPS治療。他們利用馬爾可夫模型比較了這種較早放置的TIPS與腹腔穿刺放液聯合白蛋白輸注治療在肝硬化腹水患者中的成本效益，結果提示59.1%的患者在較早放置TIPS治療中受益。因此Shen等建議，在腹水較早期時行TIPS治療，并將TIPS治療作為肝硬化腹水的一線治療。

5.4 TIPS術后尿鈉排泄及腎臟功能 限鹽及利尿劑治療主要是依靠少攝入鈉、多排出鈉來維持負鈉平衡，從而改善水鈉潴留[22]。對于RA患者來說，利尿劑并不能增加尿鈉排泄[34]。TIPS通過改善高代謝循環狀態、全身有效循環血容量及腎臟灌注，有利于鈉的排出[5]。有文獻[22]報道，TIPS治療后1個月及1年的尿鈉排泄量明顯增高，從(20±2)mmol/d升高至1個月的(47±5)mmol/d，并在隨后的1年繼續增加到(98±9)mmol/d，同時腎臟功能也有明顯改善[血清肌酐從基線的(102±7)μmol/L下降到術后1個月的(77±2)μmol/L，P<0.001]。但該研究在TIPS術后繼續使用利尿劑治療，因此上述改變可能是TIPS和利尿劑共同作用的結果。最新AASLD指南[13]不建議TIPS術后使用利尿劑，因其可能導致全身有效血容量不足，加重肝衰竭。另一項大型研究[35]提出，TIPS治療RA顯著改善估算腎小球濾過率(eGFR)，TIPS術后，eGFR平均值立即從(53±27)mL·min-1·1.73 m-2提高至(64±30)mL·min-1·1.73 m-2(P<0.001)，并在90 d后達到(75±28)mL·min-1·1.73 m-2(P<0.001)。與腹腔穿刺放液聯合白蛋白輸注治療相比，TIPS治療對基線eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2的RA患者更有效。這提示了一種可能：TIPS可以通過逆轉門靜脈高壓從而改善腎臟功能或阻止腎功能進一步惡化，避免肝腎綜合征的發生。但這種作用對基線eGFR較低的患者更有效。

5.5 不同病因肝硬化RA TIPS術后療效 我國肝硬化以肝炎肝硬化為主，而國外以酒精性肝硬化為主。目前國內外關于肝硬化RA的研究幾乎都沒有區分病因。本課題組的一篇報道[36]將肝炎肝硬化、酒精性肝硬化及自身免疫性肝硬化分為3組，研究經覆膜支架TIPS治療后的肝臟儲備功能。結果提示，3組Child-Pugh評分構成比無統計學差異的不同病因肝硬化患者，在經過覆膜支架TIPS治療后，Child-Pugh評分變化均無統計學意義，但肝炎肝硬化組Child-Pugh評分構成比升高且有統計學意義(25.4% vs 54%，χ2=11.51，P=0.001)。因此得出結論，覆膜支架TIPS對肝臟儲備功能無明顯影響，但肝炎肝硬化患者經抗肝炎病毒治療后，肝細胞損傷減少及肝細胞再生改善了肝臟儲備功能。因此可以猜測：肝炎肝硬化RA患者經TIPS治療的預后優于酒精性及自身免疫性肝硬化RA患者。尚需要臨床研究來證明這一點。

5.6 TIPS治療RA的并發癥 支架功能障礙是TIPS術后常見并發癥之一，隨著TIPS專用支架(Viatorr支架)的應用和普及，支架功能障礙的發生率顯著降低[10]，已不再是困擾臨床醫師的難題。同時，最新北美指南[18]指出，因RA行TIPS治療的患者，若術后無腹水復發或其他門靜脈高壓并發癥發生，即使多普勒超聲提示支架狹窄，也不一定需要立即干預。肝性腦病是TIPS術后最常見的并發癥，多項研究證實其發生率在25%～45%，但其中只有13%～36%是新發生的或者惡化的[5,10]。目前認為，采用8 mm支架建立分流道，既能有效分流，又能降低肝性腦病的發生。同時，肝性腦病的發生可能與患者本身肝臟功能相關[36]。腹腔出血是TIPS術中的嚴重并發癥，雖然相關報道其病死率<1%[37]，但腹水患者合并該并發癥時可能出現更高的死亡率。目前國內指南未對TIPS治療RA特有的并發癥進行詳細闡述，北美指南[18]認為TIPS治療RA前有腎臟功能不全的患者應密切關注TIPS術后1周的腎臟功能情況，以避免出現進展性腎功能衰竭。

6 展望

隨著TIPS技術的發展及覆膜支架的問世，TIPS在肝硬化RA治療中的地位也進一步提高。目前國內外對肝硬化RA的定義及診斷標準尚無統一定論，我國仍需要建立更多的多中心、隨機對照研究來確定更適合中國人的肝硬化RA診斷標準。謹慎選擇患者對TIPS治療來說非常重要，目前關于TIPS治療RA的適應證尚未完善，臨床醫師應致力于推動TIPS治療肝硬化RA的臨床研究，更好地選擇患者及治療時機。TIPS術后最佳門靜脈壓力梯度值目前尚無準確定論，但國內外對TIPS支架直徑的選擇基本統一為≤8 mm。TIPS治療肝硬化RA的療效及對腎臟功能的改善已得到廣泛認可，多項國外研究建議將TIPS作為肝硬化RA的一線治療。不同病因肝硬化RA的TIPS還需更多臨床研究。TIPS治療肝硬化RA的并發癥已隨著技術發展及研究推進有所改善，但仍不容忽視。未來仍需更多的多中心前瞻性隨機對照研究來提高TIPS在肝硬化RA治療中的地位。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王瀾靜參與擬定寫作思路，收集分析文獻，撰寫論文及修改；姚欣參與指導撰寫文章及論文修改；秦建平負責擬定寫作思路，指導撰寫文章及論文修改；湯善宏負責指導撰寫文章，論文修改及最后定稿。