慢性阻塞性肺疾病發(fā)生變應(yīng)性支氣管肺曲霉病危險(xiǎn)因素分析

林蕾 王紅民

慢性阻塞性肺疾病(Chornic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見(jiàn)的，可預(yù)防和治療的疾病，臨床特征為持續(xù)性氣流受限和呼吸系統(tǒng)癥狀。COPD患者因支氣管內(nèi)各種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，支氣管粘液腺和杯狀細(xì)胞增生肥大，黏液大量分泌，加之纖毛運(yùn)動(dòng)異常、氣道凈化能力下降等，易引起曲霉定植，且因常合并多種基礎(chǔ)疾病，較頻繁應(yīng)用激素及抗生素，同樣為曲霉菌的易感人群。研究顯示，COPD患者曲霉感染率可達(dá)5%，且預(yù)后差[1]。然而，國(guó)內(nèi)外有關(guān)COPD發(fā)生變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis ,ABPA)的研究較少，為提高對(duì)該病的認(rèn)知，回顧性分析36例COPD合并ABPA患者的病例資料，探討COPD發(fā)生ABPA的危險(xiǎn)因素，為臨床早期識(shí)別高危患者提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年8月至2020年8月收治的診斷為慢阻肺合并ABPA的患者36例作為病例組，按1：2選取同時(shí)段入院、性別相同、年齡差不超過(guò)5歲的COPD未合并ABPA患者72例納入對(duì)照組。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)入組COPD患者均符合2017版慢阻肺全球倡議制定的“慢阻肺”診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，均行肺功能檢查。(2)入組ABPA患者均滿足2017年版《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，所有患者均行血清總IgE、煙曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、煙曲霉特異性IgE、外周血嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophils,EOS)計(jì)數(shù)及胸部CT檢查。(3)診斷為COPD合并ABPA的患者，必須是COPD診斷在前，ABPA診斷在后。(4)病歷資料完整。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)肺結(jié)核、肺癌、肺栓塞患者；(2)心、肝、腎功能重度不全者；(3)自身免疫性疾病及免疫缺陷者；(4)器官移植及免疫抑制劑應(yīng)用者。

四、研究方法

對(duì)兩組病例進(jìn)行回顧性分析(1)一般資料：性別、年齡、職業(yè)、基礎(chǔ)疾病；(2)臨床表現(xiàn)；(3)影像學(xué)；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：血清總IgE、煙曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、煙曲霉特異性IgE、外周血EOS計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肺功能等；(5)診療措施：入住重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive care unit,ICU)，有創(chuàng)操作(行纖支鏡檢查)，抗菌藥物應(yīng)用等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用 SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(Q25，Q75)表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)和 Fisher精確概率檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用多因素 Logistic回歸分析，計(jì)算相應(yīng)的比值比(OR)與95%可信區(qū)間(CI),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

累計(jì)納入108例，病例組36例，女17例(47%)，男19例(53%)，中位年齡55歲；對(duì)照組72例，女34例(47%)，男38例(53%)，中位年齡57歲；兩組性別、年齡、職業(yè)、基礎(chǔ)疾病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 兩組一般資料比較

二、臨床表現(xiàn)

病例組均有咳嗽癥狀，咳痰35例(97%)，胸悶33例(92%)，喘息28例(78%),發(fā)熱16例(44%)，咯血3例(8%)，胸痛2例(6%)。對(duì)照組均有咳嗽及咳痰，發(fā)熱18例(25%)，咯血8例(11%)，喘息63例(88%)，胸悶67例(93%)，胸痛6例(8%)。兩組咳嗽、咳痰、喘息等癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),病例組發(fā)熱者比例較對(duì)照組增加(x2=4.207,P<0.05)(見(jiàn)表2)。對(duì)照組肺聽(tīng)診濕啰音31例(86%)，哮鳴音33例(92%)。病例組可聞及濕啰音21例(29%)，哮鳴音19例(26%)。兩組聽(tīng)診對(duì)比濕啰音差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)，哮鳴音比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 兩組臨床癥狀比較[n(%)]

三、影像學(xué)

病例組伴支氣管擴(kuò)張22例(61%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組伴縱隔淋巴結(jié)腫大比例增加(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組影像學(xué)特征比較

四、實(shí)驗(yàn)室檢查

病例組血清總IgE均升高1033～5000IU/mL，平均為(4233.22±1220.41)IU/mL。血清煙曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性28例(1～4級(jí))。煙曲霉sIgE均升高0.37～26.1KUA/L，中位數(shù)為8.21KUA/L。13例EOS計(jì)數(shù)升高(0.53～1.66)×109/L；平均為(0.95±0.37)×109/L。兩組外周血EOS計(jì)數(shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，余中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病例組肺功能34例(94%)為III～I(xiàn)V級(jí)。兩組肺功能比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.712)(見(jiàn)表4)。下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出煙曲霉及黃曲霉各3例；1，3-β-D葡聚糖(GM)試驗(yàn)陽(yáng)性6例。

表4 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查比較

五、COPD發(fā)生ABPA危險(xiǎn)因素的單因素分析

本研究經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)住院時(shí)長(zhǎng)、有創(chuàng)操作、近1年內(nèi)因慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)住院≥2次、ICU治療、住院時(shí)用抗生素種類與COPD發(fā)生ABPA有關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 COPD發(fā)生ABPA危險(xiǎn)因素單因素分析[n(%)]

六、COPD發(fā)生ABPA危險(xiǎn)因素的多因素分析

以(表5)中P<0.05的變量為自變量，具體賦值(見(jiàn)表6)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn), 有創(chuàng)操作、近1年內(nèi)因AECOPD住院≥2次、入住ICU是COPD發(fā)生ABPA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表7)。

表6 主要研究變量及賦值情況

表7 COPD發(fā)生ABPA危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

ABPA是一種多由煙曲霉引起的氣道高反應(yīng)性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為刺激性咳嗽，咳棕黃色膿痰及喘息，影像學(xué)多表現(xiàn)為上葉一過(guò)性實(shí)變或不張，可伴中央性支氣管擴(kuò)張，黏液嵌塞，可發(fā)生于雙側(cè)[4]。1952年由英國(guó)學(xué)者Hinson首次命名[5]。自此，有關(guān)ABPA的報(bào)道開(kāi)始增多[6-8]，并逐步引起臨床醫(yī)師重視。ISHAM專家學(xué)組于2013年制定了ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。[9]近幾年來(lái)，ABPA的發(fā)病率有所升高[10-11]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球每百萬(wàn)人口中就有1.4～4.8個(gè)ABPA患者，且多見(jiàn)于哮喘、慢阻肺、囊性纖維化病人[12]。在哮喘和囊性纖維化人群中，發(fā)病率分別達(dá)1.0%～3.5%[9]和8%～10%[13]。而在COPD患者中的發(fā)病率，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)研究。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組根據(jù)我國(guó)臨床情況制定了ABPA診治專家共識(shí)，并明確指出慢阻肺是ABPA發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。但大多數(shù)COPD合并ABPA的患者因年齡大、肺功能差不能耐受支氣管鏡及CT引導(dǎo)下肺穿刺檢查，使該病的診斷受限，易漏診及延誤治療。因此了解COPD合并ABPA的危險(xiǎn)因素，早期辨別高危患者并進(jìn)行干預(yù)十分重要。

本研究經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，ICU治療、有創(chuàng)操作、聯(lián)用2種以上抗生素、近1年內(nèi)因AECOPD住院≥2次，住院天數(shù)多均與COPD合并ABPA相關(guān)。 經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，ICU治療、有創(chuàng)操作、近1年內(nèi)因AECOPD住院≥2次是COPD合并ABPA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可能是ICU病人因長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物，使病原菌產(chǎn)生耐藥，菌體平衡被打破，從而更易感染曲霉。有創(chuàng)性性操作使氣道內(nèi)皮受損，并破壞機(jī)體正常生理屏障，使曲霉侵入肺組織的機(jī)會(huì)增加，感染的風(fēng)險(xiǎn)加大。此外，COPD患者因高齡、機(jī)體免疫功能下降，溶菌酶活性降低，易反復(fù)急性加重住院治療，因而院內(nèi)機(jī)會(huì)性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，易合并ABPA。

ABPA患者EOS計(jì)數(shù)常升高[14]，本研究病例組EOS計(jì)數(shù)值較對(duì)照組升高(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)意義。提示慢阻肺患者EOS計(jì)數(shù)異常升高，應(yīng)警惕合并ABPA可能。文獻(xiàn)報(bào)道，ABPA痰標(biāo)病原菌培養(yǎng)，曲霉檢出率約50%左右[9]。本研究病例組下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出曲霉6例(16.7%)，與報(bào)道不符，可能與送檢痰標(biāo)本不合格有關(guān)，對(duì)疑似COPD合并ABPA患者，應(yīng)嚴(yán)格把控送檢標(biāo)本質(zhì)量，必要時(shí)反復(fù)多次送檢。

ABPA臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息。15%患者聽(tīng)診有異常[15]。本研究病例組以咳嗽、咳痰、喘息癥狀多見(jiàn)。兩組相比對(duì)照組發(fā)熱比例高(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)意義，與以往研究不符，可能與病例組納入樣本量少有關(guān)。病例組肺聽(tīng)診濕啰音21例(58%)，哮鳴音有19例(53%)，與研究有出入，可能與慢阻肺患者氣道黏液高分泌有關(guān)。

ABPA胸部CT圖像多表現(xiàn)為片狀、斑片狀浸潤(rùn)影或?qū)嵶冇埃喑视巫咝裕衫奂叭魏畏稳~及肺段，可伴支氣管擴(kuò)張[16]。兩組病例在實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、斑片影、雙肺累及、支氣管擴(kuò)張方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),病例組伴縱隔淋巴結(jié)腫大比例增多，(P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，COPD發(fā)生ABPA臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，易漏診。因此，早期識(shí)別及預(yù)防很關(guān)鍵。AECOPD若經(jīng)抗感染治療后，癥狀不緩解甚至病情進(jìn)展，若存在以上危險(xiǎn)因素，結(jié)合EOS計(jì)數(shù)升高，影像學(xué)上肺葉一過(guò)性浸潤(rùn)影，伴支氣管擴(kuò)張，需警惕ABPA的發(fā)生，積極行血清總IgE、煙曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或特異性IgE、及病理學(xué)、病原學(xué)檢查，且較早行經(jīng)驗(yàn)性抗曲霉治療。對(duì)慢阻肺患者，應(yīng)加強(qiáng)教育管理，盡量避免急性加重，減少住院次數(shù)，降低COPD患者發(fā)生 ABPA的風(fēng)險(xiǎn)。