經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聯(lián)合多層螺旋CT對(duì)肺高壓患者的臨床評(píng)估分析

徐杰 史陽(yáng)陽(yáng) 史薪瑋 孫凱

肺高壓(Pulmonary hypertension，PH)是一組以肺血管阻力進(jìn)行性增加并最終導(dǎo)致右心功能衰竭的慢性進(jìn)展性疾病。據(jù)估算，PH的發(fā)病率為每百萬(wàn)人中5.8人，患病率則為每百萬(wàn)人中47.6～54.7人[1]。在早期病人的篩查及診斷中，RHC作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作應(yīng)用較少，TTE作為其主要篩查手段也存在明顯的局限性。一項(xiàng)研究通過(guò)同時(shí)使用RHC及TTE測(cè)量160名患者的肺動(dòng)脈收縮壓，結(jié)果表明在50.6%的患者中TTE測(cè)量結(jié)果出現(xiàn)誤差[2]。多層螺旋CT(Multislice spiral CT,MSCT)可能作為PH患者的首項(xiàng)檢查，為疾病的早期診斷提供初始的臨床資料，并輔助分析病因[3]。基于此，本實(shí)驗(yàn)將MSCT及TTE共同納入病情嚴(yán)重程度評(píng)估，旨在探究能夠早期識(shí)別患者病情危重的臨床指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

收集我院2018年8月至2021年1月經(jīng)TTE評(píng)估為PH的83名患者的臨床資料作為實(shí)驗(yàn)組，所有患者肺動(dòng)脈收縮壓(Systolic pulmonary artery pressure，PASP)均>35mmHg。依據(jù)PH分類標(biāo)準(zhǔn)，其中歸屬于肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension,PAH)的患者12人(14.4%)，左心疾病相關(guān)PH16例(19.2%)，肺臟疾病相關(guān)PH17例(20.4%)，慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓38例(45.7%)，詳細(xì)資料(見表1)。同期收集78例我院健康體檢組患者的MSCT資料作為對(duì)照組。

表1 肺高壓患者的臨床特征

二、測(cè)量方法

TTE檢查：首先取胸骨旁心尖四腔心切面，連續(xù)多普勒超聲記錄三尖瓣反流頻譜，測(cè)算最大反流速度，依據(jù)簡(jiǎn)化伯努利方程:PASP=4*最大三尖瓣反流速度2 +右心房壓，統(tǒng)計(jì)PASP值。另取心尖四腔心切面測(cè)算左心房?jī)?nèi)徑(Left atrial diameter，LAD)，左心室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular diastolic diameter，LVDd)，右心房?jī)?nèi)徑(Right atrial diameter，RAD)及右心室舒張末期內(nèi)徑(Right ventricular diastolic diameter，RVDd)，采用Simpson法測(cè)定心臟射血分?jǐn)?shù)(Ejection fraction，EF)。

MSCT檢查：首先于雙心室平面測(cè)量左心室內(nèi)徑(Left ventricular dimension，LVD)及右心室內(nèi)徑(Right ventricular dimension，RVD)，于四腔心平面測(cè)定LAD及RAD,最后在主肺動(dòng)脈(Diameters of the main pulmonary artery，dMPA)平面取dMPA最大值，同平面取升主動(dòng)脈內(nèi)徑值(Ascending aortic diameter，AOD)，計(jì)算主肺動(dòng)脈與升主動(dòng)脈內(nèi)徑比(Ratio of main pulmonary artery to ascending aorta diameter，rPA)。

三、檢驗(yàn)學(xué)方法

征得患者知情同意后，取患者清晨空腹靜脈血5mL，2mL置于BD Vacutainer 肝素鈉抗凝管中，另3mL置于BD Vacutainer 惰性分離膠促凝管中，離心機(jī)4000r/min，4min后于羅氏Cobas e601電化學(xué)發(fā)光儀上采用電化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)cTnT，CKMB，MYO及NT-ProBNP，cTnI采用金標(biāo)法測(cè)定。所有檢驗(yàn)過(guò)程均在2h內(nèi)完成，檢驗(yàn)設(shè)備及配套試劑等均在控。

四、分組方法(見表2)

表2 WHO心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、PH患者一般資料詳情如表1。

二、肺高壓患者與體檢組患者M(jìn)SCT各指標(biāo)間比較結(jié)果

PH組與正常體檢組MSCT相比，RAD、dMPA、AOD、rPA、RVD、LVD及RAD/LAD均顯著升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表3 不同組間MSCT測(cè)量值比較

三、評(píng)估MSCT測(cè)量dMPA、rPA與TTE各指標(biāo)間相關(guān)性

依據(jù)MSCT測(cè)量結(jié)果，評(píng)估MSCT測(cè)量dMPA、rPA與TTE測(cè)量結(jié)果相關(guān)性，結(jié)果顯示MSCT測(cè)量值dMPA、rPA與TTE測(cè)量值PASP、RAD/LAD、RVDd/LVDd均具有較好相關(guān)性，與TTE測(cè)量EF值無(wú)相關(guān)性。

四、評(píng)估TTE測(cè)量EF值、PASP值與MSCT測(cè)量值RAD/LAD、RVD/LVD比值相關(guān)性

依據(jù)TTE結(jié)果，評(píng)估射血分?jǐn)?shù)(EF)、PASP與MSCT測(cè)量值RAD/LAD、RVD/LVD比值相關(guān)性。結(jié)果顯示PASP與MSCT測(cè)量值RVD/LVD呈顯著正相關(guān)，TTE測(cè)量EF值與MSCT心室、心房比值均無(wú)相關(guān)性(見表4、5)。

表4 dMPA及rPA與TTE各指標(biāo)間相關(guān)性分析

五、依據(jù)PASP，比較不同嚴(yán)重程度患者TTE及MSCT測(cè)量結(jié)果差異

依據(jù)2015年ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南PH分層標(biāo)準(zhǔn)[3]，將所有PH患者劃分為輕度、中度及重度3個(gè)等級(jí)，標(biāo)準(zhǔn)如下：35mmHg≤PASP<50mmHg、50mmHg≤PASP<70mmHg及PASP≥70mmHg。采用趨勢(shì)方差分析比較3組不同嚴(yán)重程度患者M(jìn)SCT及TTE測(cè)量值差異。MSCT統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，重度患者較輕度、中度患者dMPA、rPA及RVD/LVD明顯升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表6)。TTE統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，重度患者較輕度、中度患者RAD/LAD，RVDd/LVDd顯著升高，EF值在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表7)。

表5 EF及PASP與TTE測(cè)量各比值間相關(guān)性分析

表6 不同嚴(yán)重程度PH患者M(jìn)SCT測(cè)量值差異

表7 不同嚴(yán)重程度PH患者TTE測(cè)量值差異

六、依據(jù)WHO功能分級(jí)，比較不同WHO分級(jí)患者M(jìn)SCT及TTE測(cè)量值差異

依據(jù)2021年中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南WHO評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，將患者分為WHO分級(jí)1和2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)3組。比較不同WHO分級(jí)患者M(jìn)SCT測(cè)量值間差異，結(jié)果顯示相比較于WHO分級(jí)1～2分患者，WHO 4級(jí)患者dMPA、rPA、RVD/LVD均顯著增加，不同組間患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表8)。比較不同WHO分級(jí)患者TTE測(cè)量值間差異，結(jié)果顯示相比較于WHO分級(jí)較低的患者，WHO功能分級(jí)4級(jí)患者PASP、RAD/LAD、RVD/LVD均顯著增加，不同組間患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表9)。

表8 不同WHO分級(jí)患者M(jìn)SCT測(cè)量值差異

表9 不同WHO分級(jí)患者TTE測(cè)量值差異

七、結(jié)合患者心肌生化指標(biāo)，分析與TTE測(cè)量PASP值相關(guān)性：

采集患者初診時(shí)心肌生化指標(biāo)如NT-ProBNP、cTNI、cTNT、CK-MB及MYO結(jié)果，分析與PASP相關(guān)性,結(jié)果顯示NT-proBNP與PASP呈正相關(guān)，余指標(biāo)均無(wú)相關(guān)性(見表10)。

表10 心肌酶譜與PASP相關(guān)性分析

八、通過(guò)ROC曲線探究預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的TTE及MSCT指標(biāo)

采用ROC曲線，取中至重度PASP值為金標(biāo)準(zhǔn)，分析TTE及MSCT對(duì)疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示TTE測(cè)量的RAD、RVDd、RVDd/LVDd及MSCT測(cè)量的dMPA、rPA對(duì)中至重度PH均存在較好預(yù)測(cè)價(jià)值(見表11)。

表11 ROC曲線分析TTE及MSCT預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的診斷意義

九、多重線性回歸分析導(dǎo)致患者病情加重的危險(xiǎn)因素

結(jié)合臨床實(shí)際及各指標(biāo)間相關(guān)性檢驗(yàn)，將患者是否存在吸煙飲酒史、糖尿病史、高血壓病史及冠心病病史此類二分類變量，賦值為0和1，并將年齡、TTE及MSCT測(cè)量的多項(xiàng)連續(xù)型變量指標(biāo)共同納入自變量指標(biāo)，所有自變量均通過(guò)多重共線性檢驗(yàn)。以PASP這一連續(xù)型變量作為因變量，采用多重線性回歸逐步回歸法分析后發(fā)現(xiàn)，TTE測(cè)量RVDd、MSCT測(cè)量 rPA及有無(wú)糖尿病史(P<0.05)共同構(gòu)建的模型C中R2為0.467，調(diào)整后的R2為0.446(見表12)。

表12 影響PASP的多重線性回歸分析結(jié)果

討 論

既往研究證實(shí)基于MSCT測(cè)量的dMPA、rPA與PH顯著相關(guān)，dMPA>34mm及rPA>1.1對(duì)于重度PH預(yù)測(cè)的特異度分別達(dá)到98%和100%，且dMPA和rPA越高，預(yù)后越差[4]。本實(shí)驗(yàn)與上述結(jié)論保持一致,與體檢組患者相比，肺高壓組患者dMPA及rPA均較高，且dMPA、rPA與SPAP升高呈顯著正相關(guān)。另外本實(shí)驗(yàn)通過(guò)ROC曲線證實(shí)dMPA>30.15mm、rPA>0.91即為輕度到中重度的分界，且rPA升高被證實(shí)是病情加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)與正常對(duì)照組MSCT測(cè)量值比較后發(fā)現(xiàn)，PH組RAD、dMPA、AOD、RVD及RAD/LAD均顯著升高，且以RVD的改變最為明顯。RVD>51.9mm作為患者輕中度分界，與rPA、dMPA一樣，同樣具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前MSCT的作用在臨床上越來(lái)越受到重視，近期的一項(xiàng)研究證實(shí)，dMPA與氣管直徑的比值、主肺動(dòng)脈截面積、dMPA與胸椎直徑的比值，同樣可以作為PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。上述研究均基于實(shí)質(zhì)臟器的內(nèi)徑測(cè)量上，在實(shí)際影像分析中，PH的嚴(yán)重程度甚至可以通過(guò)支氣管和血管分布差異來(lái)綜合評(píng)估[6]。上述測(cè)量結(jié)果差異的生理學(xué)基礎(chǔ)在于PH早期，為維持肺循環(huán)的正常供應(yīng)，右心室發(fā)生肥厚性改變，其特征表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增大，固有收縮力增強(qiáng)和毛細(xì)血管增多，此時(shí)的心室結(jié)構(gòu)尚在正常范圍內(nèi)。如果壓力負(fù)荷持續(xù)存在，適應(yīng)性改變逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉沁m應(yīng)性心室重塑，并最終引起全心衰竭。當(dāng)前染色體修飾、非編碼RNA等均已證實(shí)在PH患者的心肌細(xì)胞重塑中發(fā)揮重要作用[7]。本研究對(duì)于PH和正常體檢組MSCT比較的不足之處在于納入的納入的正常對(duì)照組患者數(shù)量較少，曾有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于正常人而言，其CT測(cè)量值受年齡，性別，體表面積及BMI等多種因素的影響，因此將混雜因素逐一排除后納入統(tǒng)一分析也許更為妥當(dāng)[8]。

TTE作為應(yīng)用最為廣泛的PH患者的篩檢方式，在診療中有著其無(wú)法替代的價(jià)值，SPAP作為疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估已被廣泛認(rèn)同，基于SPAP嚴(yán)重程度對(duì)患者TTE的結(jié)果分析表明，相比于對(duì)照組，中重度患者心臟結(jié)構(gòu)改變更加明顯。這表明隨著PASP升高，以右心功能衰竭為主的癥狀和體征將逐漸凸顯。同時(shí)，WHO功能分級(jí)與PH患者心室結(jié)構(gòu)改變存在較好關(guān)聯(lián)，這意味著對(duì)于早期WHO功能分級(jí)較高的PH患者更應(yīng)注意其血流動(dòng)力學(xué)惡化。本項(xiàng)研究未納入患者入院初的血?dú)夥治鼋Y(jié)果，導(dǎo)致無(wú)法對(duì)于患者的氧合情況做出客觀分析。在本次實(shí)驗(yàn)中RAD/LAD，RVDd/LVDd作為疾病嚴(yán)重程度的參考標(biāo)準(zhǔn)，同樣具有較高價(jià)值，對(duì)于臨床上高度懷疑PH的患者，床旁TTE測(cè)量心尖四腔心平面的RAD/LAD，RVDd/LVDd可作為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的快速評(píng)估。其次，本研究發(fā)現(xiàn)LVDd<45.5mm對(duì)于預(yù)測(cè)患者疾病嚴(yán)重程度的靈敏性和特異性分別達(dá)到0.68和0.67，僅床邊測(cè)量LVDd同樣具有較高價(jià)值。另一方面，盡管當(dāng)前PH的研究重點(diǎn)主要集中在右心功能衰竭，但在我們的實(shí)驗(yàn)研究中同樣發(fā)現(xiàn)了PH組與正常體檢組相比LVD的擴(kuò)大。近期的一項(xiàng)研究支持了上述觀點(diǎn)，通過(guò)TTE測(cè)量，發(fā)現(xiàn)左室整體縱向應(yīng)變是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究同樣證實(shí)，在早期PH大鼠左室心肌細(xì)胞中，與炎癥反應(yīng)增加、細(xì)胞凋亡和心肌結(jié)構(gòu)蛋白減少的基因表達(dá)顯著增加。同時(shí)在終末期PH大鼠左室心肌細(xì)胞中，與心肌細(xì)胞凋亡、纖維化和Ca2+內(nèi)流相關(guān)的蛋白明顯增加，而心肌結(jié)構(gòu)蛋白明顯減少，這些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明左室重塑在PH患者中同樣存在[10]。

心肌酶譜的改變?cè)谶^(guò)去多被用于急性心肌損傷的判斷，近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)除了心肌的慢性缺血、氧化應(yīng)激及炎癥刺激以外，心臟衰竭所致的壓力及容量負(fù)荷過(guò)重也可導(dǎo)致心肌標(biāo)志物的升高。一項(xiàng)針對(duì)PH患者NT-ProBNP及預(yù)后的相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)，不同水平的NT-ProBNP與預(yù)后直線相關(guān)，且對(duì)治療后療效評(píng)價(jià)提供重要參考價(jià)值[11]。這與本研究類似，通過(guò)相關(guān)性分析，NT-ProBNP與SPAP呈正相關(guān)，對(duì)于SPAP較高的患者而言，其心室結(jié)構(gòu)化改變?cè)絿?yán)重，心臟功能衰竭越明顯，其血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)越差。既往曾有研究發(fā)現(xiàn)，高敏肌鈣蛋白與左室功能不全及毛細(xì)管前性PH患者心肌功能損傷顯著相關(guān)，且在毛細(xì)血管前性PH中，cTnI是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。遺憾的是在本次實(shí)驗(yàn)中，尚未發(fā)現(xiàn)cTNT及cTNI與各心臟測(cè)量值的相關(guān)性，可能的原因在于一方面本實(shí)驗(yàn)納入較多以右心衰竭為主的患者，另一方面部分患者在入院早期，便已使用心肌改善代謝藥物。

在對(duì)疾病嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素分析中發(fā)現(xiàn)患者有無(wú)糖尿病史作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最新的一項(xiàng)研究通過(guò)比較糖尿病患者和未患糖尿病患者PH指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者發(fā)生PH的風(fēng)險(xiǎn)比未患糖尿病的匹配人群高出75%，且糖尿病視網(wǎng)膜病變是PH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。對(duì)于兩者間的關(guān)聯(lián)目前尚不明確，但一項(xiàng)基于恩格列凈的研究，從側(cè)面了提供一種可能。首先作為鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑，恩格列凈能顯著增加2型糖尿病患者的尿葡萄糖排泄，并降低心血管事件的發(fā)生率和患者的死亡率。與空白對(duì)照組PH大鼠相比，恩格列凈可以顯著改善PH大鼠的SPAP、右心室收縮壓。且經(jīng)恩格列凈治療后，肺動(dòng)脈內(nèi)皮增厚和肺小動(dòng)脈肌化在PH大鼠中的發(fā)生率明顯減少[14]。通過(guò)控制血糖，并最終對(duì)PH患者預(yù)后產(chǎn)生積極效應(yīng)有待大樣本臨床試驗(yàn)的開展。

綜上所述，首先對(duì)于PH嚴(yán)重程度的評(píng)估，TTE和MSCT均具有較高價(jià)值，對(duì)于無(wú)法行TTE的患者，MSCT可同樣用于評(píng)估患者病情。其次對(duì)于初診時(shí)PASP較高、WHO評(píng)分較高的患者，常提示心臟結(jié)構(gòu)重塑可能，應(yīng)密切關(guān)注其血流動(dòng)力學(xué)變化。經(jīng)本實(shí)驗(yàn)證實(shí)TTE測(cè)量RVDd、MSCT測(cè)量rPA和有無(wú)糖尿病史，被證實(shí)是患者病情加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于出現(xiàn)相應(yīng)影像學(xué)指標(biāo)變化的患者應(yīng)密切關(guān)注其病情改變。