FANCA 基因缺陷的惡性腫瘤患者使用PARP抑制劑的療效研究

車瑛琦，武輝宇，李雪，任云會(huì)，李茜楠，婁曄，劉國(guó)華，楊雪松

大慶龍南醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，黑龍江大慶 163000

DNA 損傷修復(fù)功能異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要特點(diǎn)之一。同源重組（homologous recombination,HR）修復(fù)通路整合參與DNA 雙鏈斷裂的修復(fù)[1-3]。乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility genes 1/2,BRCA1/2）作為HR 修復(fù)的關(guān)鍵抑癌基因，其編碼的蛋白參與DNA 雙鏈損傷的修復(fù)、細(xì)胞生長(zhǎng)和防止異常細(xì)胞分裂導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA 突變的卵巢癌患者，由于其HR 通路的缺陷，恰好成為PARP 抑制劑的適用人群，近年來(lái)研究者們發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2 基因突變和其他HR 修復(fù)缺陷與卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌的發(fā)展密切相關(guān)[4-6]。對(duì)于存在HR 修復(fù)功能異常的腫瘤，PARP 抑制劑（PARP inhibitor,PARPi）通過(guò)抑制PARP 酶活性和增加PARP-DNA 復(fù)合物的形成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)障礙、促發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]，同時(shí)HR 通路參與DNA 雙鏈損傷修復(fù)，該通路上基因（BRCA、FANCA、FANCF 等基因）異常可導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombina‐tion deficiency,HRD）。從合成致死的原理上，PARP抑制劑可以在所有HRD 腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，即不僅限于BRCA1/2 基因突變，因此本研究選取2020年2 月—2021 年2 月在大慶龍南醫(yī)院接受治療的60例Ⅱ～Ⅲ期無(wú)BRAC 突變的卵巢癌患者為研究對(duì)象，探究卵巢癌中FANCA 突變的患者應(yīng)用PARP 抑制劑的療效，未來(lái)可以用作實(shí)體瘤使用PARP 抑制劑的新的生物標(biāo)志物選擇。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院接受治療的60 例Ⅱ～Ⅲ期無(wú)BRAC突變的卵巢癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)FANCA 基因檢測(cè)結(jié)果將研究對(duì)象分為有FANCA 基因突變組（n=25）及 無(wú)FANCA 基因突變組（n=35）。其中有FANCA 基因突變組年齡32～68 歲，平均（50.02±2.31）歲；臨床分 期Ⅱ期14 例，Ⅲ期11 例。無(wú)FANCA 基因突 變組年 齡30～68 歲，平均（49.77±2.93）歲；臨床分期Ⅱ期20 例，Ⅲ期15 例。兩組患者年齡、瘤種分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。且患者簽署知情同意書(shū)，本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理、免疫組化明確診斷卵巢癌患者；②分期為Ⅱ～Ⅲ期，且均完成4～6 周期鉑類基礎(chǔ)方案化療后一線維持治療的患者；③行BRCA1/2及FANCA 基因檢測(cè)，根據(jù)結(jié)果入組的患者；④ECOG 評(píng)分≤2 分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6 個(gè)月的患者，⑤臨床資料及隨訪資料完整的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往使用過(guò)PARP 抑制劑者；②合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎疾病、自身免疫性疾病等者。

1.3 方法

所有患者均接受鉑類為基礎(chǔ)方案化療，即紫杉醇注射液（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171227，規(guī)格：10 mL∶60 mg）靜脈注射175 mg/m2，注射時(shí)間大于3 h，同時(shí)給予順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）75 mg/m2，用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，給藥前2～16 h 和給藥后至少6 h 之內(nèi)，必需進(jìn)行充分的水化治療。該化療方案為3 周/次，連續(xù)治療4～6 個(gè)周期。化療結(jié)束后，兩組患者開(kāi)始進(jìn)入維持治療，氟唑帕利（國(guó)藥準(zhǔn)字H20 200014；規(guī)格：50 mg）單藥一線維持治療,在醫(yī)師的指導(dǎo)下鉑類化療結(jié)束的8 周內(nèi)口服150 mg/次，2 次/d，持續(xù)維持治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效評(píng)價(jià) 所有患者維持治療6 個(gè)月后復(fù)查盆腔增強(qiáng)CT 或MRI，依據(jù)WHO 關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評(píng)估，完全緩解（complete remission,CR）：所有靶病灶完全消失，至少維持4 周以上；部分緩解（partial relief,PR）：所有目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和小于50% 以上；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：介于PR 與PD 之間；疾病進(jìn)展（disease progres‐sion,PD）：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶，或目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和增大25%以上，以客觀緩解率（objective re‐mission rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）評(píng)估療效[8-9]。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4.2 安全性評(píng)價(jià) 參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和國(guó)立衛(wèi)生研究院的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)[10-11]。

1.4.3 遠(yuǎn)期療效 對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2022 年3 月1 日，統(tǒng)計(jì)兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS），即化療結(jié)束后當(dāng)天至患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier 方法分析患者生存情況，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的近期療效對(duì)比

治療6 個(gè)月后，有FANCA 基因突變組患者的ORR、DCR 分別為48.00%、84.00%，均明顯高于無(wú)FANCA 基因突變組患者的22.86%、57.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后的近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療6 個(gè)月后，兩組患者在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害、心臟毒性、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害方面的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

隨訪時(shí)間截至2022 年3 月1 日，有FANCA 基因突變組無(wú)進(jìn)展生存期（17.74±0.67）個(gè)月，95%CI為16.427～19.053，無(wú)FANCA 基因突變組無(wú)進(jìn)展生存期（12.63±1.12）個(gè)月，95%CI為10.426～14.832，兩組患者PFS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=22.064，P<0.001），見(jiàn)圖1。

3 討論

PARP 抑制劑的治療潛力已在多種BRCA1/2 突變的癌癥患者中得到很好的表征。BRCA1/2 在DNA 損傷修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該修復(fù)由多種不同的途徑組成，參與者眾多。在DNA 損傷修復(fù)途徑中其他關(guān)鍵基因發(fā)生突變的患者也可能對(duì)PARP 抑制劑的治療產(chǎn)生反應(yīng)，并且識(shí)別這些改變可以顯著增加可能受益于PARP 抑制的患者百分比[12-14]。既往研究發(fā)現(xiàn)，PARP 與范可尼貧血（fanconi anemia,FA）途徑相互作用，以抑制DNA 損傷期間過(guò)度的非同源末端鏈接NHEJ 和HR，產(chǎn)生合成致死，F(xiàn)ANCA 是FA核心復(fù)合物的一個(gè)組成部分，負(fù)責(zé)激活鏈間交聯(lián)修復(fù)[15]。FANCA 和FA 核心復(fù) 合物中 的其他7 種FANC 必需蛋白通過(guò)FANCD2 和FANCI 的單泛素化激活FA/BRCA 修復(fù)途徑，F(xiàn)ANCA 是FA 最常改變的基因，它在DNA 損傷反應(yīng)中的重要作用意味著FANCA 突變的患者可以從PARP 抑制治療計(jì)劃中受益[16]。目前國(guó)內(nèi)外研究主要公布了BRCA 基因突變的惡性腫瘤患者使用PARP 抑制劑的研究數(shù)據(jù)，故本研究主要探索無(wú)BRAC 突變、有FANCA 突變的卵巢癌患者使用PARP 抑制劑的療效情況，結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，有FANCA 基因突變組患者的ORR、DCR 分別為48.00%、84.00%，均明顯高于無(wú)FANCA 基因突變組患者22.86%、57.14（P<0.05）。Amit M Oza 等[17]的研究結(jié)果顯示，Olaparib 加常規(guī)化療組的中位PFS 為12.2 個(gè)月；Ledermann J 等[18]的研究結(jié)果示，奧拉帕尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.4個(gè)月，結(jié)果表明奧拉帕尼作為維持治療顯著提高了鉑敏感、復(fù)發(fā)、高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，這與本研究無(wú)FANCA 基因突變組PFS（12.63±1.12）個(gè)月顯著長(zhǎng)于無(wú)FANCA 基因突變組PFS（17.74±0.67）個(gè)月（P<0.05）的結(jié)果一致。

綜上所述，F(xiàn)ANCA 可能是PARP 抑制劑使用的新的生物標(biāo)志物。但鑒于本研究樣本量偏小，F(xiàn)ANCA 預(yù)測(cè)潛力還需進(jìn)一步驗(yàn)證，該生物標(biāo)志物如果能夠很好地預(yù)測(cè)PARP 抑制劑的適用人群，可以幫助患者更好地選擇藥物，提高一部分卵巢癌患者的生存期。