茵陳蒿湯加減治療乳腺癌化療肝損傷的臨床研究*

常 燕 韓建軍 崔勝利 李菊梅

（1.河北工程大學附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056000；2.河北省邯鄲市中醫(yī)院，河北 邯鄲 056000）

乳腺癌為發(fā)生于乳腺上皮組織的惡性腫瘤［1-2］，目前治療以手術為主，術后視病情選擇化療、放療及內分泌治療。其中化療較為常用，包括新輔助化療、輔助化療及姑息性化療。乳腺癌化療常采用氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺等有細胞毒性藥物。肝臟為化療藥物代謝的主要場所，具細胞毒性的藥物可直接引起肝細胞的損傷甚至壞死［3-4］。現(xiàn)代醫(yī)學對于藥物性肝損傷多采取對癥治療及保肝藥物為主，但療效有限。中醫(yī)學并無藥物性肝損傷一說，根據(jù)該病的癥狀可將其歸為“脅痛”“黃疸”“積聚”的范疇，該病的發(fā)生多與濕熱交阻、肝膽郁積、乘脾犯胃、肝失疏泄有關，辨證多屬于肝膽濕熱證，治療上應以泄熱、利膽、退黃為主。茵陳蒿湯出自張仲景所著《傷寒論》，為中醫(yī)利濕退黃的代表方［5］，本研究在藥物性肝損傷治療中從改善患者肝功能、緩解炎癥反應、抗氧化3個關鍵點著手，分析茵陳蒿湯加減對肝損傷肝膽濕熱證患者中醫(yī)證候評分、肝功能、炎癥因子及氧化應激反應的影響，以進一步探索藥物作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標準：（1）符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》［6］的X線、B超或MRI等影像學診斷，并經病理學確診；（2）經化療后出現(xiàn)乏力、食欲不振、黃疸等表現(xiàn)并符合《藥物性肝損傷診治指南》［7］的相關診斷：ALT≥5標準上限（ULN）；ALP≥2 ULN，尤其是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3 ULN且Tbil≥2 ULN；（3）中醫(yī)證候符合中醫(yī)臨床診療術語證候部分》［8］中肝膽濕熱證的辨證標準。主證為身目發(fā)黃，黃色鮮明，脅肋疼痛，脘腹脹滿，口苦咽干；次證為食欲不振，倦怠乏力、舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)；（4）藥物性肝損傷（DILI）分級2～3級；（5）患者神志清醒，可配合進行相關治療；（6）患者已獲知情同意。2）排除標準：化療前已存在肝功能異常者；合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等其他可引起肝功能異常疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；對治療藥物過敏者；合并心、肝、腎等重要臟器疾病者。

1.2 臨床資料 選擇2019年1月至2020年3月在本院接受治療的乳腺癌化療所致肝膽濕熱型肝損傷患者86例進行研究。采用隨機法將患者分為兩組，每組各43例，其中對照組男性2例，女性41例；年齡36～62歲，平均（51.08±7.94）歲；BMI指數(shù) 21.09～28.65 kg/m2，平均（25.11±4.03）kg/m2；臨床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期29例，Ⅲ期13例；DILI分級：2級27例，3級16例；乳腺導管癌25例，浸潤性導管癌11例，小葉癌7例。對照組男性1例，女性42例；年齡34～65歲，平均（50.71±7.88）歲；BMI指數(shù) 20.81～28.91 kg/m2，平均（24.96±4.11）kg/m2；臨床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期32例，Ⅲ期9例；DILI分級：2級24例，3級19例；乳腺導管癌24例，浸潤性導管癌13例，小葉癌6例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 患者均參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》［6］選擇多西他賽聯(lián)合表柔比星（TE）或環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星、氟尿嘧啶（FEC）化療方案后出現(xiàn)肝損傷。對照組參照2017《藥物性肝損傷診治指南》［7］給予停藥，維持內環(huán)境未定、維護重要臟器功能、促進肝細胞再生等治療，具體措施如下：囑清淡飲食，臥床休息，給予肌苷片（山西太原藥業(yè)有限公司，國藥準字H14020247，規(guī)格：0.2 g/片）口服，0.4 g/次，每日3次，葡醛內酯片（北京太洋藥業(yè)有限公司，國藥準字H11020656，規(guī)格：100 mg/片）口服，200 mg/次，每日3次。觀察組在此基礎上給予茵陳蒿湯加減，組成：茵陳蒿30 g，黃芩15 g，生大黃3 g（后下），赤芍、梔子、車前草、澤瀉各20 g，柴胡、枳殼、郁金、五味子、焦山楂、白術、金錢草各15 g，甘草5 g。每日1劑，水煎2次混合后分2次口服，兩組均在治療4周后進行療效評價。

1.4 觀察指標 比較兩組患者中醫(yī)證候評分、肝功能指標、炎癥因子、氧化應激反應及不良反應發(fā)生情況。1）中醫(yī)證候評分標準：治療前后參照《中醫(yī)臨床診療術語證候部分》［8］中肝膽濕熱證標準進行評分，主證（身目發(fā)黃，黃色鮮明；脅肋疼痛；脘腹脹滿；口苦咽干）分別計0～6分，次證（食欲不振，倦怠乏力、舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)）分別計0～3分，得分越高病情越嚴重。2）肝功能指標、炎癥因子：治療前后抽取患者空腹外周靜脈血2 mL，采用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU5800型全自動生化分析系統(tǒng)對患者肝功能指標［谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）］、炎癥因子［超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］及氧化應激反應指標（超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶）進行檢測。（3）不良反應：記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效標準 參照文獻［9］擬定。顯效：黃疸等癥狀消失，肝功能指標恢復至正常范圍。有效：癥狀明顯改善，肝功能指標較治療前改善50%以上。無效：癥狀及肝功能指標未見改善甚至加重。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較行t檢驗，組內比較行配對t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率為93.02%，高于對照組的76.74%（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2～表3。治療后兩組患者中醫(yī)證候主證積分與次證積分均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候主證評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候主證評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后身目發(fā)黃，黃色鮮明3.92±1.69 1.71±0.44*△4.13±1.88 2.25±0.69*脅肋疼痛4.64±1.12 2.16±0.38*△4.72±1.09 2.74±0.59*脘腹脹滿3.60±1.14 1.62±0.37*△3.55±1.08 2.09±0.53*口苦咽干3.59±1.04 2.03±0.50*△3.61±1.07 2.45±0.62*

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候次證評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候次證評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后食欲不振1.93±0.51 0.92±0.28*△2.09±0.62 1.27±0.33*倦怠乏力2.14±0.62 1.06±0.25*△2.17±0.59 1.41±0.29*舌紅苔黃膩2.11±0.59 1.29±0.22*△2.09±0.64 1.53±0.32*脈弦滑數(shù)2.28±0.61 1.32±0.27*△2.31±0.59 1.65±0.44*

2.3 兩組治療前后肝功能指標比較 見表4。治療后兩組患者AST、ALT及TBIL水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

表4 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后AST（U/L）131.08±42.50 53.08±13.27*△132.75±39.17 89.17±19.65*ALT（U/L）137.81±30.85 70.18±19.81*△139.75±31.06 92.15±25.76*TBIL（μmol/L）57.95±9.03 31.25±6.11*△58.29±9.14 39.06±7.24*

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較 見表5。治療后兩組患者hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

表5 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L）7.48±1.55 2.88±0.75*△7.55±1.63 4.91±1.37*IL-6（ng/L）34.08±5.91 14.02±3.88*△35.19±6.27 20.46±5.49*TNF-α（ng/L）65.01±16.17 34.26±8.09*△64.28±15.02 45.97±8.95*

2.5 兩組氧化應激反應指標比較 見表6。治療后兩組患者超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大（P＜0.05）。

表6 兩組氧化應激反應指標比較（±s）

表6 兩組氧化應激反應指標比較（±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后超氧化物歧化酶（μU/L）53.99±9.80 76.04±12.85*△54.81±9.72 67.31±11.02*谷胱甘肽過氧化物酶（U/mL）430.18±50.77 493.72±55.30*△423.06±51.95 458.10±54.28*

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較 對照組共出現(xiàn)4例（9.30%）不良反應，其中頭暈2例，惡心嘔吐1例，皮疹1例，觀察組共出現(xiàn)5例（11.63%）不良反應，頭暈2例，惡心嘔吐2例，皮疹1例，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

化療為乳腺癌患者常用療法，乳腺癌患者治療中常用的蒽環(huán)類、紫杉類及鉑類藥物均具有一定的細胞毒性，可導致患者出現(xiàn)肝損傷。肝損傷的出現(xiàn)可使化療的間歇期延長或終止化療，進而影響預后，因此減輕乳腺癌化療所引起的肝損傷具有重要的意義［10］。現(xiàn)代醫(yī)學主要采取對癥治療為主，但療效有限。中醫(yī)學雖無藥物性肝損傷一說，但可歸為“藥物黃”“黃疸”等范疇，在《景岳全書》中有“然毒藥雖有制約，而飲食亦貴得宜，皆不可使之太過，過則反傷其也”［11］。

藥物性肝損傷的主要有黃疸、乏力、納差、惡心嘔吐、發(fā)熱、肝脾腫大等表現(xiàn)，根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)辨證多屬肝膽濕熱證。該病病因多因濕熱交蒸、熱不得外越，濕不得下泄，濕邪與瘀熱在肌膚郁蒸所致，因而表現(xiàn)出一身面目俱黃，小便不利，治療上應以清熱利濕，逐瘀退黃為主［12］。本研究結果顯示：觀察組總有效率為93.02%，高于對照組的76.74%，且治療后兩組患者中醫(yī)證候主證積分與次證積分均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，提示常規(guī)西醫(yī)治療基礎上加以茵陳蒿湯加減較單獨使用常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高乳癌化療所致肝損傷（肝膽濕熱證）患者臨床療效，改善中醫(yī)證候評分。黃疸有陰、陽之分，陽黃多由濕熱引起，陰黃則多由寒濕所致，茵陳蒿湯出自醫(yī)圣張仲景所著的《傷寒論》，原方僅由茵陳、梔子、大黃3味組成，方中重用茵陳為君藥，該藥擅滲泄而利小便，具有利濕退黃的作用，因而有治黃疸要藥之稱；梔子為臣藥，梔子具有清熱降火，通利三焦的作用，與茵陳配合可助其利小便作用而引濕熱由小便而出；大黃則具有泄熱逐瘀、通利大便，導熱下行的作用，但要注意的是，大黃泄熱時應用生大黃并后下以增強其泄熱作用。三者配合以利濕與泄熱相伍，可達到通利二便，前后分消的作用，達到濕熱得行，瘀熱得下的目的而使黃疸得退［13-14］。本研究以茵陳蒿湯加味：黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒，助梔子、大黃清熱瀉下；車前草、澤瀉、金錢草清熱利濕，利尿通淋，可增強梔子利小便作用而加速濕熱之邪由小便排出；赤芍可清熱涼血、散瘀止痛，與大黃配伍可增強其泄熱逐瘀的作用；焦山楂、白術則可健脾化濕，加速水濕的運化；柴胡、枳殼、郁金均有疏肝解郁的作用，加五味子可柔肝養(yǎng)陰以護肝，甘草則可調和諸藥以達到清熱利濕、利尿通淋、逐瘀退黃、疏肝柔肝的作用，與常規(guī)西醫(yī)治療配合可使患者黃疸、納差、惡心嘔吐、發(fā)熱等癥狀得以迅速緩解，使中醫(yī)證候評分下降［15-16］。

ALT、AST及TBIL均為臨床常用的肝損傷程度評價指標，ALT、AST在各種細胞中均存在，但在肝細胞中含量最高，肝臟內ALT、AST等轉氨酶的含量為血中含量的100倍以上，正常情況下ALT、AST僅有少部分釋放入血，當出現(xiàn)肝炎等肝損傷時，ALT、AST可大量釋放入血而出現(xiàn)ALT、AST水平的驟升。TBIL為直接膽紅素與間接膽紅素之和，直接膽紅素可溶于水因而能通過尿液排出體外，間接膽紅素則難溶于水，不能隨尿而出。肝臟在膽紅素的攝取、結合、排泄方面均具有重要作用，上述任何過程出現(xiàn)障礙均可導致膽紅素在血液中積聚而出現(xiàn)黃疸［17］。hs-CRP、IL-6及TNF-α均為臨床常用的炎癥指標，在乳腺癌等惡性腫瘤患者接受化療時因患者身體狀況較差，自身免疫功能低下及化療藥物本身的細胞毒性等原因，可導致患者出現(xiàn)肝細胞受損，其中炎癥反應在此過程發(fā)揮著重要的作用，當出現(xiàn)藥物性肝炎時血清轉氨酶水平及其他與肝功能損害相關參數(shù)可能并無明顯變化，因此炎癥因子也常被作為藥物性肝損傷治療的評價指標［18］。另外氧化應激反應在藥物性肝損傷發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了重要的作用，化療所引起的氧化應激反應可產生大量的毒性氧自由基，不僅對肝細胞膜造成脂質過氧化損傷，還可引起肝細胞內核酸或蛋白質的過氧化，引起肝細胞變性壞死。本研究結果顯示：治療后兩組患者AST、ALT、TBIL、hs-CRP、IL-6及TNF-α水平水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大；治療后兩組患者超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大（P＜0.05）。關于茵陳蒿湯護肝的作用機制方面可能與以下幾方面因素有關［19-20］：1）茵陳中的活性成分濱蒿內酯可通過調控免疫球蛋白κ鏈C，結核珠蛋白、α-1抗胰蛋白酶、凝血酶原等參與能源生產、免疫及代謝等作用蛋白的表達而達到降低和修復肝損傷的作用；2）茵陳蒿湯中主要成分6，7-二甲基香豆素可抑制CCl4所引起的肝損傷，抑制血中ALT水平的升高及MDA的水平，可通過抗脂質過氧化作用達到保肝的效果；3）茵陳蒿湯還可通過抗炎及抗氧化的作用減輕血管活性物質及細胞因子對血管的刺激而發(fā)揮保肝作用。藥理學研究證實茵陳蒿湯中含有大量的茵陳黃酮、梔子素等黃酮類成分，大黃素、大黃酚等蒽醌類成分，上述成分均具有較強的抗炎活性，可有效緩解藥物性肝炎患者的炎癥反應。大黃素甲醚還可下調半胱氨酸蛋白酶-3的表達而抑制細胞凋亡，減少氧自由基及炎性細胞因子的產生而起到護肝的效果。

綜上所述，常規(guī)西醫(yī)治療基礎上加以茵陳蒿湯加減較單獨使用常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高乳癌化療所致肝損傷（肝膽濕熱證）患者臨床療效，改善中醫(yī)證候評分，其作用機制可能與改善肝功能，緩解炎癥反應及氧化應激反應有關。