老年慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓、高凝狀態(tài)與血清脂聯(lián)素、8-異前列腺素F2α的關(guān)系

符沙沙 陳宗存 王志峰 歐宗興

COPD是嚴(yán)重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病之一。我國(guó)40歲以上人群COPD患病率高達(dá)9.3%[1]。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是COPD的常見(jiàn)并發(fā)癥，COPD病人PH患病率高達(dá)55.4%，最終可發(fā)展為肺心病[2]。既往認(rèn)為，PH的發(fā)病機(jī)制主要涉及慢性低氧血癥，但長(zhǎng)期吸氧并不能明顯改善PH病情[3]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，PH也可能與代謝紊亂等其他因素有關(guān)[4]。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和COPD關(guān)系密切[5]。但關(guān)于COPD相關(guān)PH與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激關(guān)系的報(bào)道仍較少。此外，COPD病人血液黏稠度異常[6]，但COPD并發(fā)PH病人的高凝狀態(tài)情況尚不明確。脂聯(lián)素是COPD的新型炎癥標(biāo)志物，可改善代謝功能[7]。8-異前列腺素F2α(8-isoprostaglandin F2α, 8-iso-PGF2α)是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物之一。本研究探討了老年COPD相關(guān)PH、高凝狀態(tài)與血清脂聯(lián)素、8-iso-PGF2α的關(guān)系，以期加深臨床上對(duì)COPD相關(guān)PH發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2020年1月在我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科病房住院的老年穩(wěn)定期COPD病人132例，男95例，女37例，年齡60～87歲，平均(65.42±8.23)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～90歲；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：存在慢性咳嗽、咳痰，進(jìn)行性加重呼吸困難及有COPD危險(xiǎn)因素接觸史，使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%，且至少1個(gè)月咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神病或其他原因不能配合檢查者；(2)患有急性感染、嚴(yán)重高血壓、高血壓性心臟病、冠心病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、腫瘤、心功能Ⅲ級(jí)以上者；(3)嚴(yán)重肝、腎功能受損者；(4)患有血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者；(5)近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥物及免疫抑制劑者；(6)正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者；(7)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管擴(kuò)張、哮喘、肺炎等。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料收集及血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 所有受試者于入院當(dāng)日安靜狀態(tài)下測(cè)量血壓，并測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。收集病人年齡、性別、吸煙史，通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集FEV1/FVC等一般資料。入院后于第2天清晨空腹抽取肘靜脈血，采用SYSMEX-CS5100全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定血纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚體(D-dimer, D-D)水平，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TC(膽固醇氧化酶法)。此外，留取靜脈血3 mL，3000 r/min離心(室溫，20 min)，用EP管收集離心所得血清，置于-80 ℃超低溫冰箱保存待測(cè)。人脂聯(lián)素試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，8-iso-PGF2α試劑盒購(gòu)自上海索萊寶生物科技有限公司，均采用ELISA法檢測(cè)，由專人嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure, PASP) 由深資的超聲科醫(yī)生應(yīng)用彩色多普勒超聲，采用三尖瓣壓差法估測(cè)病人安靜狀態(tài)下的PASP[9]。根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)發(fā)布的專家共識(shí)[10]，PASP≥40 mmHg定義為PH，將132例病人分為2組：COPD伴PH組(56例)和單純COPD組(76例)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般情況比較 2組病人年齡、性別、吸煙情況、BMI、血壓、血糖、血脂比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD伴PH組8-iso-PGF2α、FIB、D-D水平高于單純COPD組，F(xiàn)EV1/FVC、脂聯(lián)素水平低于單純COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組病人一般情況比較

2.2 PH與脂聯(lián)素、8-iso-PGF2α的關(guān)系 Logistic回歸結(jié)果顯示，調(diào)整了年齡、性別、BMI、FEV1/FVC等混雜因素后，脂聯(lián)素是PH的保護(hù)因素[OR(95%CI)為0.649(0.514～0.821)]，8-iso-PGF2α是PH的危險(xiǎn)因素[OR(95%CI)為1.232(1.073～1.414)]，見(jiàn)表2。

表2 PH與脂聯(lián)素、8-iso-PGF2α的相關(guān)性

2.3 高凝狀態(tài)與脂聯(lián)素、8-iso-PGF2α的相關(guān)性 COPD伴PH病人中，D-D、FIB與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，與8-iso-PGF2α呈正相關(guān)(均P<0.05)。單純COPD病人中，D-D與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，與8-iso-PGF2α呈正相關(guān)(均P<0.05)；FIB與脂聯(lián)素、8-iso-PGF2α無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 高凝狀態(tài)和脂聯(lián)素、8-iso-PGF2α的相關(guān)性

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，COPD伴PH組FEV1/FVC比值低于單純COPD組，提示PH可加重COPD病人肺功能下降。這與之前文獻(xiàn)報(bào)道是類似的[2]。既往研究表明，COPD病人存在高凝狀態(tài)[6]。本研究顯示，COPD伴PH組FIB、D-D水平高于單純COPD組，提示高凝狀態(tài)也和COPD相關(guān)PH有聯(lián)系，這可能與高凝狀態(tài)容易導(dǎo)致肺血管微小血栓形成有關(guān)。

COPD伴PH組較單純COPD組脂聯(lián)素水平低，8-iso-PGF2α水平高。回歸分析顯示，脂聯(lián)素是COPD并發(fā)PH的保護(hù)因素，8-iso-PGF2α是COPD并發(fā)PH的危險(xiǎn)因素。脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的新型炎性介質(zhì)，具有抗炎作用，是目前調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的新的藥物靶點(diǎn)之一。本研究表明，COPD伴PH組較單純COPD組的脂聯(lián)素水平更低，說(shuō)明PH還存在抗炎作用減弱，提示提高脂聯(lián)素水平可能有助于改善PH病情。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，脂聯(lián)素可誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈舒張[11]，這可能與激活A(yù)MPK/P13K/Akt/eNOS信號(hào)通路有關(guān)[12]。在PH小鼠模型中，脂聯(lián)素可改善肺血管重塑[13]。這均提示脂聯(lián)素可能是未來(lái)干預(yù)PH的潛在藥物靶點(diǎn)。PH病人脂聯(lián)素水平降低的可能機(jī)制是：(1)長(zhǎng)期PH病人相對(duì)缺氧，影響右心功能，可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，兒茶酚胺分泌增多，通過(guò)G(S)蛋白-PKA依賴途徑抑制脂聯(lián)素基因表達(dá)[14]。(2)PH病人IL-6、TNF-α等傳統(tǒng)炎性因子水平升高，可抑制過(guò)氧化物酶增生物激活受體(PPAP)介導(dǎo)的脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子的表達(dá)[15]。8-iso-PGF2α是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物，是反映氧化應(yīng)激程度的理想指標(biāo)之一。本研究進(jìn)一步表明COPD伴PH病人較單純COPD病人氧化應(yīng)激反應(yīng)更明顯，提示PH發(fā)病涉及氧化應(yīng)激增強(qiáng)，可考慮從調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激角度干預(yù)PH。

本研究顯示，在COPD相關(guān)PH病人中，脂聯(lián)素與高凝狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，8-iso-PGF2α與高凝狀態(tài)呈正相關(guān)，提示COPD相關(guān)PH病人中炎癥失調(diào)、氧化應(yīng)激和高凝狀態(tài)有關(guān)。炎性因子可通過(guò)激活補(bǔ)體及加強(qiáng)血小板對(duì)凝血酶的反應(yīng)性，促進(jìn)血栓形成。炎性介質(zhì)激活單核巨噬細(xì)胞可釋放較多顆粒因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，也可促進(jìn)血栓形成[16]。氧化應(yīng)激反應(yīng)可通過(guò)PI3K/FoxO信號(hào)通路影響相關(guān)酶及蛋白的表達(dá)，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血栓形成[17]。此外，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激常相互聯(lián)系，相互促進(jìn)，對(duì)血栓形成也可能有一定促進(jìn)作用。

COPD相關(guān)PH發(fā)病率較高，可嚴(yán)重影響右心功能，但目前臨床上對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，治療效果不一，應(yīng)引起重視。由于本研究樣本量相對(duì)較小，為橫斷面研究，有一定局限性，今后需要多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。