伊班膦酸鈉聯合化療對非小細胞肺癌骨轉移患者炎性因子及骨代謝指標的影響

徐 陽, 李紅云, 蘇 丹, 史 銘, 尤 戈, 何 波

(1. 中國人民解放軍總醫院第三醫學中心 腫瘤科, 北京, 100039;2. 寧夏回族自治區人民醫院 腫瘤科, 寧夏 銀川, 750002)

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，發病率呈逐年上升趨勢，骨轉移是晚期惡性腫瘤的常見并發癥，尤其常見于NSCLC患者[1]。NSCLC患者發生骨轉移后，可出現骨轉移灶局部劇烈疼痛、病理性骨折、活動障礙等，嚴重影響患者的生活質量[2-3]。NSCLC患者發生骨轉移意味著病情已發展至晚期階段，臨床治療方案以緩解癥狀和改善生活質量為主[4]。雙膦酸鹽類藥物是目前治療骨轉移的常規藥物，其中伊班膦酸鈉為第3代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，主要通過與骨內羥基磷灰石結合，抑制羥基磷灰石的溶解和形成，進而抑制骨吸收[5]。炎性因子具有調節腫瘤細胞增殖和新生血管生成的作用，同時可促進 NSCLC的進展[6]。骨代謝指標是反映炎性關節炎骨吸收與骨形成動態變化的常用指標，包括Ⅰ型前膠原氨基端肽、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、骨鈣素氨基中分子片段、骨特異性堿性磷酸酶等[7]。本研究探討了伊班膦酸鈉聯合化療對NSCLC骨轉移患者炎性因子及骨代謝指標的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將中國人民解放軍總醫院第三醫學中心2018年3月—2021年3月收治的120例NSCLC骨轉移患者納入本研究，其中男63例，女57例，年齡47～78歲，平均(54.68±7.34)歲，病理類型為腺癌85例、鱗癌35例，病程1～4年，平均(3.51±0.62)年。納入標準: 符合NSCLC骨轉移診斷標準者[8], 年齡≥18歲者，預計生存期大于3個月者，肝腎功能正常者，簽署知情同意書者。排除標準: 合并急性感染性疾病者，有化療禁忌證者，既往有其他腫瘤病史者。

1.2 方法

85例肺腺癌患者均接受培美曲塞、卡鉑聯合伊班膦酸鈉治療。化療方案: 注射用培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672)500 mg/m2(第1天)，注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028)按血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)=5給藥(第1天)，每3周重復。化療結束后第2天給予注射用伊班膦酸鈉(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20123090)4 mg加生理鹽水500 mL靜脈滴注, 3 h滴完，每3周重復。患者均化療2個周期。

35例肺鱗癌患者均接受注射用紫杉醇脂質體或注射用白蛋白紫杉醇、卡鉑聯合伊班膦酸鈉治療。化療方案: 注射用紫杉醇脂質體(南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357)175 mg/m2(第1天)或注射用白蛋白紫杉醇[石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司，國藥準字H20183044]260 mg/m2(第1天)，卡鉑按AUC=5給藥(第1天)，每3周重復。化療結束后第2天給予患者注射用伊班膦酸鈉4 mg加生理鹽水500 mL靜脈滴注, 3 h滴完，每3周重復。患者均化療2個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 炎性因子: 分別于化療前和化療2個周期后采集患者空腹外周血5 mL, 室溫靜置30 min后, 3 000轉/min離心20 min，分離上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測炎性因子[血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)]水平。所有相關檢測試劑盒購自羅氏生物有限公司，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.2 血清骨代謝指標: 分別于化療前和化療2個周期后采集患者空腹外周血各5 mL, 室溫靜置30 min后, 3 000 轉/min離心20 min, 分離上層血清，于2 h內分別采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清骨鈣素氨基中分子片段、Ⅰ型前膠原氨基端肽、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、骨特異性堿性磷酸酶水平。所有相關檢測試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3 骨痛評分: 分別于化療前和化療2個周期后采用骨痛評分評價患者骨痛好轉程度，骨痛評分=疼痛程度×疼痛頻率。疼痛程度分為5級，分別為0級、1級、2級、3級和4級; 疼痛頻率中，偶發為1分，多發為2分，持續發作為3分。

1.3.4 不良反應: 記錄所有患者治療期間出現的不良反應情況，包括發熱、惡心、嘔吐、骨髓抑制等。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 化療前后血清炎性因子水平比較

化療2個周期后，患者血清炎性因子CRP、PCT、TNF-α、IL-6水平均低于化療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 化療前后血清骨代謝指標水平比較

化療2個周期后，患者血清骨代謝指標骨鈣素氨基中分子片段、Ⅰ型前膠原氨基端肽、骨特異性堿性磷酸酶水平均高于化療前, Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列水平低于化療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 120例患者化療前后血清炎性因子水平比較

表2 120例患者化療前后血清骨代謝指標水平比較

2.3 化療前后骨痛評分水平比較

本組患者化療2個周期后骨痛評分為(2.47±1.79)分，低于化療前骨痛評分(15.56±3.89)分，差異有統計學意義(t=7.261,P<0.05)。

2.4 不良反應情況比較

120例患者化療期間，發生發熱8例、惡心10例、嘔吐13例、骨髓抑制7例，不良反應發生率為31.67%(38/120)。

3 討 論

骨是NSCLC的遠處轉移器官之一，目前NSCLC骨轉移患者的臨床治療方案多為系統性全身化療、局部放療等，可緩解骨痛，并延緩病情的發展[9-12]。NSCLC骨轉移的機制目前尚未完全明確，骨轉移大多表現為溶骨性破壞，癌細胞釋放的可溶性介質可激活骨細胞，從而促進腫瘤細胞生長[13-14]。伊班膦酸鈉是第3代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，可用于治療惡性腫瘤骨轉移，其作用機制主要是通過與骨內羥基磷灰石結合，抑制羥基磷灰石的溶解和形成，進而抑制骨吸收和減輕骨轉移[15-16]。

NSCLC患者發生骨轉移時，機體內癌細胞會釋放大量炎性因子，促進破骨細胞形成，進而對骨組織造成破壞[17-18]。本研究結果顯示，患者化療2個周期后血清炎性因子CRP、PCT、TNF-α、IL-6水平均低于化療前，差異有統計學意義(P<0.05), 表明伊班膦酸鈉聯合化療可顯著降低NSCLC骨轉移患者血清炎性因子水平。

骨代謝指標是反映炎性關節炎骨吸收與骨形成動態變化的常用指標, NSCLC骨轉移可使局部轉移灶的骨組織代謝失去平衡，導致骨吸收及骨破壞異常，進而使骨代謝生化指標發生變化[19-20]。本研究結果顯示，患者化療2個周期后血清骨代謝指標骨鈣素氨基中分子片段、Ⅰ型前膠原氨基端肽、骨特異性堿性磷酸酶水平較治療前升高, Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列較化療前降低，差異有統計學意義(P<0.05), 提示伊班膦酸鈉聯合化療可顯著改善NSCLC骨轉移患者血清骨代謝指標水平。本研究還發現，患者化療2個周期后的骨痛評分低于化療前，差異有統計學意義(P<0.05), 且化療期間不良反應發生率為31.67%, 提示伊班膦酸鈉聯合化療可有效緩解NSCLC骨轉移患者疼痛，且安全性較好。

綜上所述，伊班膦酸鈉聯合化療可顯著降低NSCLC骨轉移患者血清炎性因子水平，改善血清骨代謝指標水平，且具有良好的應用安全性。本研究尚存在一些不足，例如納入樣本量較少且未進行遠期療效分析，今后的研究中還需擴大樣本量并追蹤患者的遠期治療效果。