預先靜脈注射利多卡因預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的半數有效量

譚 潮, 吳 浩, 于樂洋, 嚴詩婷, 王 瑩, 田順平,周 煒, 眭 偉, 張 轉

(1. 揚州大學附屬醫院 麻醉科, 江蘇 揚州, 225012;2. 大連醫科大學 研究生院, 遼寧 大連, 116000)

丙泊酚(2, 6-二異丙基苯酚)誘導平順，起效快，恢復快，術后惡心嘔吐反應少[1]。以長鏈甘油三酯(LCT)組成的丙泊酚脂肪乳劑長期用于臨床[2]。丙泊酚中/長鏈脂肪乳可在不改變藥代動力學和藥效動力學的前提下，在一定程度上緩解注射痛[3], 但患者仍承受不同程度的疼痛及不愉快的麻醉經歷[4]。注射痛引起的血流動力學波動會給高危心血管疾病患者帶來嚴重不良事件，如心肌缺血等[5]。預先靜脈注射利多卡因已被證實可減輕丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛。但其劑量往往根據經驗選擇，且未考慮不同患者體內脂肪含量的影響。利多卡因劑量越大，并不一定能更大程度上減輕丙泊酚注射痛，還可能增加利多卡因毒性反應發生的風險。本研究應用Dixon上下序貫法探討預先靜脈注射利多卡因預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的半數有效量(ED50), 評估靜脈注射利多卡因的不良反應發生率，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲揚州大學附屬醫院倫理委員會批準(2018-YKL10-06), 且已在clinicaltrails.gov網站進行注冊(NCT04008433), 并與患者或家屬簽署知情同意書。

最終共30例患者完成本研究。納入標準: 18～65歲擇期全麻手術患者; 美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級者，性別和體質量不限。排除標準: 對利多卡因或丙泊酚過敏或禁忌者; 需中心靜脈穿刺置管者; 肝腎功能異常者; 嗜酒者; 長期服用鎮靜、鎮痛類藥物或抗焦慮藥物者; 聽力及語言交流障礙者; 外周血管疾病者; 并發嚴重心血管病變或神經系統疾病者; 一次性外周靜脈穿刺失敗者; 接受輸液處腕部皮膚并存感染者。

1.2 方法

所有患者均未使用術前用藥。入室后連接多功能監護儀(MP50, Philips公司，柏寧根，德國)行心電圖(ECG)、無創血壓(袖帶縛于靜脈通道對側手臂)及血氧飽和度(SpO2)監測。使用20 G留置針(批號20173150856, 威海潔瑞醫用制品有限公司)行手腕部橈側頭靜脈穿刺，連接輸液管路，以8 mg/(kg·h)的速度輸注復方氯化鈉注射液，輸液瓶到手腕部靜脈通道垂直距離為80 cm。將三通接于靜脈通路，用于注射藥物和輸注液體。所有患者均不知所用藥物名稱，并被告知在麻醉藥物注射期間可能會有疼痛。

全麻過程由3名麻醉醫生應用序貫法[6]完成(圖1)。第1名麻醉醫生不參與注射痛評估，負責利多卡因(批號1061808161, 石藥銀湖制藥有限公司，山西，中國)藥物準備及注射，注射劑量如下文所述。靜脈穿刺置管15 min后，將利多卡因通過三通旋塞近患者端口進行注射。將所需利多卡因用1 mL注射器抽出，使用生理鹽水將其稀釋為5 mL, 置于5 mL注射器內。利多卡因注射時間為5 s, 期間關閉旋塞停止靜脈輸液。利多卡因注射完成后，由第2名麻醉醫生(其不知道利多卡因劑量)于10 s內觀察并記錄利多卡因毒性反應的發生情況，如頭暈、耳鳴、唇舌麻木、短暫意識喪失及抽搐等，這名麻醉醫生同時負責對患者實施供氧及機械通氣操作。第3名麻醉醫生(其不知利多卡因劑量)負責全麻藥物的準備和注射，并對丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛進行評估。將儲存于室溫下的丙泊酚中/長鏈脂肪乳(批號1806136, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, 德國)于全麻誘導前抽取，通過與注射利多卡因相同的三通旋塞入口處注射入靜脈。自丙泊酚開始注射至誘導劑量[2 mg/kg瘦體質量(LBW)]的一半注射完畢(10 mg/mL, 0.5 mL/s), 期間每5 s詢問一次患者注射部位或前臂的疼痛情況及有無其他不適。

基于MCCRIRRICK A等[7]首次發表的4級評分量表，對丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛進行評級并記錄: 0級，經反復詢問，患者無任何不適; 1級，輕度疼痛(經詢問，患者訴疼痛，無體動反應，如面部痛苦表情、手臂回撤或流淚等); 2級，中度疼痛(經詢問，患者訴疼痛，伴有體動反應; 不經詢問即自訴疼痛); 3級，重度疼痛(患者劇烈疼痛，伴有體動反應)。1～3級為注射痛發生。

圖1 試驗方案

使用另一半誘導劑量的丙泊酚中/長鏈脂肪乳、咪達唑侖0.05 mg/kg LBW和芬太尼4 μg/kg LBW繼續實施全麻誘導。羅庫溴銨0.6 mg/kg LBW用于提供肌肉松弛條件。插入氣管導管或喉罩并固定后行機械通氣。麻醉維持經靜脈泵入丙泊酚中/長鏈脂肪乳4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.5～1.0 μg/(kg·h)、苯磺順阿曲庫銨0.15 mg/(kg·h)及右美托咪定0.5 μg/(kg·h), 吸入七氟烷1 MAC。使用LBW計算以上全麻維持藥物的劑量。根據麻醉深度及患者生命體征的變化調整麻醉藥物劑量，使平均動脈壓(MAP)和心率(HR)的波動幅度低于基礎值的30%。如MAP<60 mmHg或下降程度>基礎值的30%, 靜脈注射麻黃堿或去氧腎上腺素。如HR<50次/min或減慢程度>基礎值的30%, 靜脈注射阿托品。

1.3 觀察指標

記錄患者性別、年齡、體質量、體質量指數(BMI)及手術時長等一般資料。記錄全麻誘導過程中心電圖(ECG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、MAP及SpO2等生命體征的變化以及血管活性藥物的使用情況。記錄利多卡因毒性反應的發生情況。在麻醉后監測治療室(PACU)內，約于術后1 h患者完全蘇醒時，由1名麻醉醫生詢問患者全麻誘導過程有無靜脈注射痛的記憶，并根據視覺模擬評分量表(VAS) 評分進行注射痛程度評估: 0分為無痛, 10分為劇痛，中間數值為不同程度的疼痛。觀察并記錄局部不良反應的發生情況，如靜脈穿刺處疼痛、瘙癢、紅腫及水皰等。

1.4 統計學分析

統計各利多卡因使用劑量下預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛有效例數和無效例數，計算各利多卡因劑量的對數(lgx)及該劑量下例數總和(n)、預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛有效率(p)及兩相鄰劑量對數的差值(d)。采用Dixon-Massey公式計算利多卡因預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛的ED50及其95%CI:

lgED50的95%可信區間: (lgED50-1.96SlgED50, lgED50+1.96SlgED50)

上述對數的反對數即為ED50及其相應95%CI。

2 結 果

2.1 一般資料

共30例患者完成本試驗，其年齡(39.1±10.6)歲，體質量(68.0±12.6) kg, BMI (24.1±3.3) kg/m2, 手術時長(77.0±51.8) min。無利多卡因不良反應(毒性反應及靜脈穿刺部位的局部反應)發生。所有患者在全麻誘導過程中血流動力學穩定，未使用血管活性藥物。利多卡因預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛有效患者為19例; ASAⅠ級12例, Ⅱ級7例; 男10例，女9例; 年齡(41.1±9.3)歲; 體質量(71.2±13.8) kg; BMI (24.6±3.4) kg/m2, 手術時長(87.9±59.0) min。無效患者為11例, ASAⅠ級8例, Ⅱ級3例; 男6例，女5例; 年齡(35.5±12.3)歲; 體質量(62.5±8.1) kg, BMI (23.1±3.0) kg/m2, 手術時長(58.2±30.1) min。有效患者和無效患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 利多卡因ED50及劑量序貫圖

首次出現丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛時利多卡因劑量為 0.414 mg/kg LBW。利多卡因預先靜脈注射預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛的ED50為0.306 mg/kg LBW, 95%CI為0.262～0.357 mg/kg LBW。30例患者中，有效預防丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛19例(注射痛0級19例)、無效11例(注射痛1級9例, 2級2例)。見圖2。在PACU, 11例有注射痛經歷的患者中，有8例對注射痛有記憶, VAS評分為(2.8±1.8)分。

圖2 預先靜脈注射利多卡因抑制丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的序貫圖

3 討 論

丙泊酚不溶于水，因此將其附型于脂質乳劑用于注射。水相狀態下的游離丙泊酚是引起注射痛的主要原因[9]。丙泊酚可直接刺激靜脈壁的痛覺感受器和游離神經末梢，也可間接通過激活血漿激肽酶-激肽系統，釋放緩激肽，引起靜脈擴張和高滲透性，促進其與游離神經末梢的接觸[1]。丙泊酚中/長鏈脂肪乳中游離丙泊酚的含量顯著低于既往被廣泛應用的丙泊酚長鏈脂肪乳，其注射痛的發生率及程度雖有降低，但注射痛仍存在[4]。

利多卡因預先靜脈注射可有效預防丙泊酚注射痛[10]。其發生機制可能是局麻藥的直接作用，通過作用于血管的游離神經末梢，阻斷Na+內流和K+外流，使疼痛閾值升高，神經沖動產生和傳導受到阻滯。大劑量利多卡因可抑制緩激肽的產生，但大劑量利多卡因的使用可導致不良反應的發生，如心血管反應、意識模糊等[11]。研究[12]發現大劑量利多卡因(1.5 mg/kg)可抑制緩激肽的釋放，減輕丙泊酚注射痛，但會使患者出現耳鳴、頭暈等不適癥狀。此外，當利多卡因劑量超過一定范圍時，其與丙泊酚注射痛的抑制作用之間無劑量效應關系[13]。利多卡因從外周靜脈注射后，一般需20～40 s才能到達大腦，發揮全身作用。本研究中，在利多卡因使用后10 s即注射丙泊酚中/長鏈脂肪乳，其對注射痛的抑制可能主要來源于局部作用。

既往研究[14]發現, 60 mg利多卡因是減少丙泊酚注射疼痛的最低劑量，而ALIPOUR M等[15]發現40 mg為最低劑量，也有其他研究使用0.5 mg/kg TBW利多卡因。本研究中使用的利多卡因基于LBW, LBW是指不含脂肪但包括細胞膜、中樞神經系統及骨髓的體重，因此，本研究適用于不同脂肪含量的患者[16]。既往研究[17]將利多卡因與丙泊酚混合靜脈注射來抑制其注射痛，但二者混合可引起丙泊酚乳液的不穩定性，導致油滴凝聚(直徑≥5 μm)[10]。有報道[18]顯示，利多卡因與丙泊酚混合使用后有發生肺栓塞的風險。且在丙泊酚脂肪乳中加入利多卡因，并不能降低游離丙泊酚的濃度。故本研究未將利多卡因與丙泊酚混合。研究[13]發現，于丙泊酚注射前在前臂使用橡膠止血帶，然后注射利多卡因，可在一定程度上預防丙泊酚注射引起的疼痛。但這種方法增多了全麻誘導的工作程序，且可導致患者不適和緊張[19]。此外，無論是否使用止血帶，對丙泊酚注射痛的預防并無顯著差異[10]。因此，本研究未采用橡膠止血帶行靜脈血流阻斷。

本研究采用經典的Dixon序貫法進行試驗，將利多卡因相鄰劑量比值設為1.1, 出現7組陽性反應和陰性反應交替時終止試驗。其優點是試驗劑量集中，既避免了盲目增大樣本量所造成的浪費，又避免了因樣本量過小而得出不準確的結論。該方法適用于臨床研究中ED50的測定。由于丙泊酚中/長鏈脂肪乳不含已二酸二鈉抑菌，在溫暖環境中易受病原微生物的污染[20], 故均在全麻誘導前對其進行即刻抽取。丙泊酚中/長鏈脂肪乳的麻醉作用可干擾意識，影響患者對注射痛的判定，應在患者失去意識之前進行疼痛程度評估。故在丙泊酚誘導劑量的一半注射完成之前進行注射痛評估[21]。

本研究仍在一定的局限性。首先，未將年齡作為分層因素進行研究，利多卡因抑制不同年齡患者丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的藥效學需進一步研究。其次，疼痛感知存在性別差異[22], 對不同性別患者丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛抑制的藥效學也需進一步探討。此外，對丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛程度的評估，可能存在一定的主觀性。

綜上所述，利多卡因靜脈預處理可減輕丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射引起的疼痛，應根據患者的LBW計算合適的利多卡因劑量。預先靜脈注射利多卡因0.306 mg/kg LBW可有效預防50%的擇期全麻手術患者丙泊酚中/長鏈脂肪乳的注射痛，且無不良反應發生。