大麻素2型受體在慢性疼痛中的作用

鐘妤

摘要：目前對于慢性疼痛發(fā)病機制及治療的研究至今仍沒有取得突破性的進展。幾個世紀以來大麻素的治療作用和對機體精神的影響一直為人所知。內源性大麻素系統在痛信號傳遞中發(fā)揮著極重要的作用，大麻素1型受體和大麻素2型受體介導了此過程。大麻素2型受體在治療疼痛、炎癥、神經保護和癌癥等方面發(fā)揮重要作用并且沒有明顯的中樞副作用。本文基于現有的研究報道，就大麻素2型受體的理化特性及其在慢性疼痛中的作用進行綜述，從而為慢性疼痛的臨床治療提供新的理論依據。

關鍵詞：大麻素2型受體;疼痛;神經病理性疼痛

【中圖分類號】R441.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--02

大麻類植物是人類最早耕作的植物，大麻的藥用歷史最早可以追溯到遠古時代，大麻中的主要精神活性成分是 delta-9-四氫大麻酚[1]，能使人產生強烈的愉悅感，通過激活機體內的大麻素受體抑制傷害的傳遞，具有顯著的止痛作用。大麻素受體作為大麻素系統的重要組成部分主要由大麻素1型受體（CB1受體）和大麻素2型受體（CB2受體）介導，近年來發(fā)現GPR55作為大麻素3型受體（CB3受體）能調節(jié)內源性和外源性大麻素受體的活性[2]。CB2受體最初被認為主要分布在外周，特別是脾臟和免疫系統，被稱為外周大麻素受體。然而隨著研究的進一步深入，現已發(fā)現CB2受體主要在免疫系統和大腦皮層、海馬區(qū)、紋狀體等區(qū)域的神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞中表達，介導神經炎癥反應[3]。 CB2受體廣泛參與了機體的心血管疾病、神經退行性疾病、糖尿病、癌癥和炎癥反應等疾病的病理生理過程，不會產生明顯的精神癥狀[4]，這引起了人們的極大關注，目前對于精神類疾病如情緒障礙、精神分裂癥和藥物濫用障礙，也得到了臨床前研究的充分支持[5]。CB2受體正在成為一種有前景的免疫調節(jié)治療靶點。本文通過對CB2受體的生物學機制及其在慢性疼痛中的作用進行綜述，從而為慢性疼痛的臨床治療提供新的理論依據。

一、CB2受體的生物學機制

CB2受體是于 1993 年從人類白血病細胞中克隆出來的[6]，屬于G蛋白偶聯受體，化學結構是由7個跨膜結構域組成，包括一個細胞外 N 端、7 個跨膜結構域 （TM）、3 個細胞外環(huán)和 3 個細胞內環(huán)以及一個細胞內 C 端，與 CB1受體有44% 的氨基酸序列同源性[1]。不同的物種之間CB2受體基因存在著物種差異。人類 CB2受體基因（90 kb）的大小大約是小鼠 （23 kb） 和大鼠（20 kb）CB2受體基因的四倍，人體的CB2受體由基因 CNR2 編碼，由 360個氨基酸組成[7]。

二、CB2的激動劑

CB1主要分布于中樞神經系統，CB1受體的激動劑通過抑制鈣通道激活及鉀通道的內流從而抑制神經元的興奮性和遞質的釋放，同時產生中樞副作用，包括機體運動功能減退、低體溫、身體木僵狀態(tài)等，因此限制了在臨床的進一步使用。CB2受體主要介導免疫抑制作用，抑制炎癥反應。由于激活CB2受體有較少的中樞副作用，因此CB2受體的激動劑在臨床上有較大的治療價值。

1、HU308

HU308是第一個發(fā)現的CB2受體選擇性的激動劑[8]，對CB1受體有較低的親和力。HU308有抗炎性和外周的抗傷害反應的特性。HU308的化學結構中不含有影響精神行為的△9-THC基團，因此不會像CB1受體激動劑產生明顯的中樞神經系統副作用。

2、AM1241

AM1241沒有明顯的中樞神經系統副作用，在多種慢性疼痛的動物模型中誘導CB2受體介導外周的抗傷害作用，包括組織和神經傷。 AM1241刺激機體釋放腦啡肽，提示阿片受體有助于AM1241的抗傷害作用[9]。然而腦啡肽釋放是否有助于AM1241的抗傷害作用仍需進行驗證。AM1241作為CB2受體的激動劑，部分激活細胞外信號調節(jié)激酶或絲分裂原激活的蛋白激酶，抑制環(huán)化酶。同時在較低濃度時又可部分激活環(huán)化酶[10]。AM1241的作用可被CB2受體的拮抗劑所阻滯。這些都使AM1241的作用機制復雜。因此需要更進一步深入研究來了解AM1241抗傷害作用的信號轉導機制。

3、其它

JWH-133，是CB2受體的激動劑，抑制炎性反應和痛覺增敏[11]。另外激動劑GW405833和GW842166也有著抗炎和抗傷害作用。

三、CB2受體和慢性疼痛

慢性疼痛的來源包括圍術期患者切口痛、炎性痛，以及感覺神經系統損傷或者疾病導致的神經病理性疼痛，癌癥導致的癌性疼痛，這些都是患者面臨的主要臨床問題。最近的研究通過行為學、電生理學和神經化學等方法都表明了激活CB2受體在多種慢性疼痛的動物模型中能有效緩解疼痛。

1、CB2受體在炎性痛中的作用

用于炎性疼痛研究的動物模型有福爾馬林、辣椒素和角叉菜膠等炎癥痛模型。足部注射角叉菜膠可產生注射部位膨大水腫，同時大鼠可產生防御性的行為，如舔受傷足、自發(fā)性抬足、用對側足承重等，Fos蛋白的表達明顯增加。脊髓背角區(qū)域是外界傷害性刺激傳導的傳入區(qū)域，AM1241激活背角Ⅰ-Ⅴ層CB2受體的表達，抑制角叉菜膠誘導Fos蛋白的表達，但不會改變后角固有核和腹側核的Fos蛋白的表達[12]。這個發(fā)現提示了AM1241抑制炎癥的神經生理學機制。在注射角叉菜膠同側足的外周感受區(qū)域可導致脊髓神經元的興奮。預注入CB2受體激動劑AM1241可抑制C纖維介導的后放和上揚效應，因此產生明顯的鎮(zhèn)痛效應[9]。腹腔注射CB2受體的激動劑JWH-133和GW405833也能明顯的緩解足部注射角叉菜膠大鼠的自發(fā)性抬足[13]。同時研究發(fā)現皮內注入辣椒素可導致機械性的痛覺增敏、熱痛覺增敏和自發(fā)痛。辣椒素引起的痛覺增敏是指低于閾值的刺激都可產生疼痛.初級痛覺增敏部分是由于C纖維致敏介導的，次級痛覺增敏涉及傷害感受器，未損傷組織和中樞神經系統。給予AM1241對辣椒素激發(fā)的大鼠熱痛覺增敏和自發(fā)痛可產生劑量依賴性抑制作用[14]。給予CB2受體抑制劑AM630和SR144528可呈劑量依賴性的逆轉作用。福爾馬林注射導致的炎性痛模型是使用最廣泛的動物炎性痛模型。大鼠會出現明顯的舔足行為，注射后2小時出現炎癥反應，6-8小時達到作用的最高峰，并可持續(xù)數星期。主要是由于傷害性刺激對足底的直接刺激有關，同時是由于炎癥反應導致的中樞敏化。給予CB2受體激動劑GW405833可劑量依賴性的抑制痛覺增敏[15]。敲除大鼠的CB2受體后再給予GW405833則無明顯的治療作用。同時發(fā)現CB2受體的激動劑GW842166X口服也可改善注射氟氏佐劑引起的痛覺增敏[16]。這些作用可被CB2受體的抑制劑AM630所拮抗。這些研究都從不同的方面論證了CB2受體在炎性痛中的作用。

2、CB2受體在神經病理性疼痛中的作用

神經病理性疼痛是神經損傷和功能障礙產生的癥狀。各種原因導致的創(chuàng)傷、代謝改變及臨床上化學治療藥物等都可引起神經病理痛。藥物療法用來治療神經病理性疼痛效果不太理想而且有嚴重的副作用。目前在創(chuàng)傷、化療、糖尿病神經病變或多發(fā)性硬化癥等神經病理性疼痛的動物模型中發(fā)現CB2受體起著重要的作用。給予CB2受體激動劑能緩解外傷導致的機械痛敏和熱痛敏，以及改善化療模型中的冷痛敏。在進一步的機制研究中發(fā)現CB2受體是通過作用于cAMP/GPCR 下游信號通路來實現的。此外，外周局部注射 AM-1710 能明顯減輕了紫杉醇和順鉑神經病變模型中大鼠的機械痛敏[17]。一項多中心研究發(fā)現給予CB2受體激動劑HU910、HU308 和JWH133能有效緩解疾病的病理過程[8]。同時研究發(fā)現在脊神經結扎模型中， AM1241腹腔注射可產生劑量依賴性的抑制痛覺增敏，其作用機制是通過作用于CB2受體來實現的。對體內敲除CB1表達的大鼠進行鞘內和腹腔注射AM1241都可明顯抑制機械性的異常疼痛和痛覺增敏[18]。給予CB2激動劑GW405833也可產生劑量依賴性的抑制異常性疼痛。局部注射JWH133可減少傷害性刺激引起的廣動力范圍神經元的損害[11]。以上都表明CB2受體的激動劑在抑制病理性疼痛方面可能起到重要的作用。

3、 CB2受體在癌性疼痛中的作用

骨癌痛 （BCP） 是轉移性或晚期惡性腫瘤患者嚴重的并發(fā)癥，是持續(xù)的炎癥反應和神經病變相互影響的過程，臨床表現以異常性疼痛和痛覺敏化為特征。以往臨床緩解癌性疼痛主要是給予大劑量的阿片類藥物。阿片類藥物的濫用導致患者產生不同程度的呼吸抑制、惡心嘔吐、免疫抑制和痛覺增敏等副作用。給予CB2受體激動劑能有效減輕長期接受化療和/或阿片類藥物治療的小鼠對阿片類藥物的耐受性[19]。鞘內或局部注射CB2受體的激動劑能產生明顯的抗傷害作用，減輕自發(fā)性疼痛，同時抑制腫瘤生長[20]。鞘內注射CB2受體非選擇性激動劑WIN55，212-2能抑制C 纖維傷害性感受器的自發(fā)活動增加導致的痛覺增敏[21]，進一步證實了CB2受體在骨癌痛中起著重要的作用。

4、CB2受體在術后疼痛中的作用

手術是外科治療疾病的重要手段。手術引起的術后急性疼痛控制不佳會導致急性疼痛向慢性疼痛轉變，同時明顯影響患者術后的恢復質量。研究術后痛的經典動物模型是大鼠后足的切口痛模型。給予CB2受體激動劑能減輕大鼠機械痛敏和熱敏。CB2受體激動劑JWH-015和嗎啡共同注射能產生協同的抗傷害作用，減輕切口疼痛，同時能減少短效的瑞芬太尼的用量，預防痛覺增敏[22]。這也表明了基于阿片類藥物-CB2受體激動劑的多模式鎮(zhèn)痛策略在臨床的應用前景。

5、CB2受體在內臟痛中的作用

給予CB2受體激動劑對多種內臟痛動物模型都有明顯的作用。注射CB2受體激動劑 MT178能有效減輕醋酸腹腔注射導致的小鼠內臟痛，同時不會產生運動障礙或木僵等副作用[23]。在膀胱炎的動物模型中給予CB2受體激動劑能改善膀胱炎癥狀，緩解排尿功能障礙，其機制與增強自噬和減少氧化壓力有關[24]。在胰腺炎的動物模型中進一步證實激活CB2受體能減輕腹部疼痛和胰腺損傷[25]。在美國注冊的兩項臨床試驗中將CB2受體激動劑用于治療與疼痛相關的腸易激綜合征和炎性腸病[26]，目前仍在進行中。

6、CB2受體在骨關節(jié)痛中的作用

隨著中國正在加速進入老齡化社會，骨關節(jié)痛是引起老年人功能障礙的主要疾病。給大鼠股脛關節(jié)腔注射糖酵解抑制劑碘乙酸單鈉，可誘導關節(jié)局部軟骨退化，引起神經可塑性的變化和持續(xù)性的痛覺超敏。鞘內注射CB2受體激動劑能明顯減輕大鼠的痛行為學。機制是通過作用瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1），影響降鈣素基因相關肽的釋放相關[8]。研究發(fā)現局部給予CB2受體激動劑對減輕骨關節(jié)痛評分沒有明顯作用。目前評估 GW842166在骨關節(jié)炎疼痛的老年患者療效的Ⅱ期臨床研究發(fā)現口服給藥未能明顯改善疼痛評分[26]。相關研究還在進一步深入進行。

四、結語和展望

多項臨床前的相關研究提示CB2受體的激動劑可抑制炎性痛、神經病理性疼痛和、骨癌痛和術后疼痛等慢性疼痛，這些疾病都有著共同的分子機制。給予CB2受體激動劑可減輕異常疼痛和痛覺增敏，由于CB2受體主要存在于免疫系統和神經元中，長期應用CB2受體選擇性的激動劑對免疫系統的功能是否有很大的影響尚未明確。此外對于一些免疫抑制疾病如AIDS的病人由于缺乏CB2的藥物治療靶點對CB2激動劑的作用效果欠佳， 因此需要更多的工作來驗證CB2受體對慢性痛狀態(tài)的治療作用。CB2受體的激動劑單獨使用或是作為傳統治療藥物的輔藥或許為臨床治療疼痛提供希望。綜上所述， 這些研究表明CB2受體有望成為疼痛臨床治療的新靶點。

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