真實世界中不同止血方案治療血友病A伴抑制物患者輕中度出血的成本與效果

劉嘉琪 阮 貞 馮俊超 李順平*

血友病是我國《第一批罕見病目錄》中收錄的121種罕見病之一[1]。血友病分為A型和B型，其中，血友病A占大多數，占80%～85%[2]。血友病A是由于基因突變導致的凝血因子Ⅷ（coagulation factorⅧ, FⅧ）缺乏引起的隱性遺傳疾病，臨床表現為反復的關節或肌肉組織出血[3]。產生抑制物是血友病A患者最嚴重的并發癥之一，發生率各國報道不一[4]，多在5%～30%[5]。血友病A伴抑制物患者可通過基因重組活化凝血因子Ⅶ（recombinant activated factorⅦ, rFⅦa）或凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrate, PCC）或大劑量Ⅷ因子進行治療。低滴度抑制物患者用大劑量Ⅷ因子，高滴度抑制物患者使用旁路制劑rFⅦa和PCC[6]。本研究收集了血友病A伴抑制物患者僅使用rFⅦa治療；僅使用PCC治療；先使用rFⅦa，再使用PCC治療；先使用PCC，再使用rFⅦa治療；使用重組FⅧ或血源性Ⅷ等其他藥物治療的5種止血方案的費用和效果數據，并對5種治療情況進行比較分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年9月至2021年1月選取7家醫院（河南省腫瘤醫院、江西省人民醫院、徐州醫科大學附屬第一醫院、青島大學附屬醫院、山東血液中心、南方醫院、深圳兒童醫院）血液科的60例患者作為調查對象，其中，26例患者伴有抑制物。采用線上調查方式，受試者自愿參與研究并簽署了知情同意書。

納入標準：1）血友病A患者；2）患者年齡≥4歲；3）接受血友病治療超過12個月；4）目前有抑制物，或目前沒有但曾有過抑制物的患者。排除標準：1）血友病B患者；2）無抑制物患者。

1.2 研究方法

本研究對血友病A伴抑制物患者輕中度出血后不同止血方案的費用和效果進行分析。中度出血指需要治療的出血，包括關節（踝關節、膝關節、肘關節、肩關節、腕關節、髖關節等）出血，肌肉出血，尤其是深層（如髂腰肌、小腿和前臂），手術過程中發生出血，泌尿系統出血，黏膜（包括口腔、鼻腔、牙齦）出血，大片皮下水腫影響關節、肌肉功能。輕度出血指暫不需要治療的出血，包括皮膚（少量皮下血腫）出血或無出血表現僅術前檢查發現者。止血方案包括以下5種：1）僅使用rFⅦa治療；2）僅使用PCC治療；3）先使用rFⅦa再使用PCC治療；4）先使用PCC再使用rFⅦa治療；5）使用重組FⅧ或血源性FⅧ等其他藥物治療。

不同方案的費用分為直接醫療費用、直接非醫療費用和間接醫療費用。直接醫療費用是指疾病的診療花費，直接非醫療費用為就醫過程中的花費，間接費用是指患者及照護者誤工誤學費用。效果指標包括止血有效的比例和12 h內重復出血的比例。止血有效為患者評價止血效果“非常好”或“好”的比例。“非常好”指用藥后有突然的疼痛緩解或明確的出血癥狀的改善；“好”指可能需要進行多次注射，用藥后有疼痛緩解或出血癥狀的改善；“一般”指通常需要進行多次注射，可能有輕微疼痛緩解或出血癥狀的改善；“無效”指癥狀無緩解或惡化。

1.3 數據分析

采用Epidata 3.0軟件經雙人核實和錄入，采用Excel對數據進行整理、計算和分析。計數資料用百分率表示；計量資料用平均數或中位數表示。

2 結果

2.1 患者基本特征

26例患者，年齡最小5歲，最大48歲，平均（20.4±13.2）歲，集中在山東、廣東和江西3省。嚴重血友病患者（凝血因子Ⅷ活性＜1 IU/dL）21例，中度血友病患者（凝血因子Ⅷ活性1～5 IU/dL）4例，輕度血友病患者（5 IU/dL＜凝血因子Ⅷ活性≤40 IU/dL）1例。高滴度抑制物（＞5 BU/ml）患者25例。患者家庭年收入大多集中在10 001～50 000元與50 001～100 000元區間，絕大多數患者在接受慈善援助。11例患者接受過免疫耐受誘導（immune tolerance induction,ITI）治療。僅有1例血友病伴抑制物患者于2020年8月轉陰，其他25例患者仍攜帶有抑制物。見表1。

表1 患者基本特征

2.2 不同止血方案的分布

26例患者共計出現111次輕中度出血治療用藥情況，成年人59次，未成年人52次。僅使用rFⅦa 23次，僅使用PCC 40次，先使用rFⅦa再使用PCC 13次，先使用PCC再使用rFⅦa 19次，使用重組FⅧ或血源性FⅧ等其他藥物16次。

26例患者111次輕中度出血中，患者膝關節出血次數最多（21次），其次為肘關節（14次）和髖關節（12次）。患者劇烈疼痛次數39次，其中膝關節、肘關節、髖關節劇烈疼痛次數最多，均為7次，輕微疼痛與明顯疼痛次數基本相同，在35次左右。

2.3 不同止血方案治療血友病伴抑制物患者輕中度出血的效果比較

2.3.1 止血有效的比例 患者評價止血效果“非常好”與“好”等級比例最高的為先使用rFⅦa，再使用PCC的止血方案（10/23），占比76.9%，患者評價止血效果“非常好”與“好”等級比例最低的為僅使用PCC（21/40），占比52.5%。見表2。

表2 不同止血方案治療血友病伴抑制物患者輕中度出血的效果

2.3.2 12 h內重復出血的比例 患者先使用rFⅦa，再使用PCC，12 h內重復出血次數最少，比例最低（1/13），占比7.7%；其次為僅使用PCC，12 h內重復出血次數為6次（6/40），占比15.0%；先使用PCC，再使用rFⅦa和使用重組FⅧ或血源性FⅧ等其他藥物12 h內重復出血占比均超過30%，分別為31.6%和37.5%。見表3。

表3 不同止血方案治療血友病伴抑制物患者輕中度出血的12 h內重復出血情況

2.4 不同止血方案治療血友病伴抑制物患者輕中度出血的費用比較

采用中位數表示，僅使用PCC花費中位數最少，為9 911元，先使用PCC再使用rFⅦa治療的花費最多，為47 280元。見表4。

表4 不同止血方案治療血友病伴抑制物患者輕中度出血的費用(元)

3 討論

血友病臨床表現為反復發生的異常出血，伴抑制物患者的出血更為嚴重。血友病抑制物的形成受基因、環境以及患者自身等多種因素的影響[7]。基因因素主要是指與免疫反應有關的基因突變及FⅧ的基因突變類型等，患者自身因素主要包括疾病嚴重程度、種族、年齡、家族史等，環境因素主要是指與治療相關的因素，如使用藥品的類型、頻率、總量、初次使用FⅧ的年齡及給藥方法等[8-11]。本研究中患者單次出血花費差異較大，最少720元，最多達52萬元，平均單次出血花費51 969元。在沒有醫保和慈善援助的情況下，一次患者出血治療足以造成嚴重的家庭災難性衛生支出。因此對不同治療方案的成本與效果進行比較十分重要。

結果表明，血友病A伴抑制物患者出血后，與“僅使用PCC”相比，“僅使用rFⅦa”止血有效的比例更高，治療效果更好，但相關費用更高。有研究顯示，rFⅦa治療血友病A伴抑制物患者的止血有效率為90%[12]，本研究結果僅為70%，這可能與患者出血后沒有及時用藥有關，患者出血后到首次使用rFⅦa的平均時間長達14 h（而其他方案相對較短，如“僅使用PCC”方案的患者出血后到首次使用藥物平均時間為7 h）。在調查過程中與患者交流得知，大部分患者因經濟原因，通常在出血后甚至只有劇烈疼痛時才使用rFⅦa進行治療，這在一定程度上可能會影響治療效果。

結果顯示，血友病A伴抑制物患者輕中度出血后“先使用rFⅦa，再使用PCC”相比于“先使用PCC，再使用rFⅦa”方案止血效果更好、重復出血率低，同時相關費用更低，是具有明顯優勢的止血方案。從藥物經濟學角度來看，血友病治療的影響因素不應只關注藥品價格，應從治療的整體效果來分析，評價藥品應綜合考慮藥品的安全性、有效性[13]。

本研究有一定的局限性，納入患者樣本量相對較小，導致無法對不同止血方案間患者出血的相關特征進行匹配后進一步比較。此外，因樣本量較小，結果可能存在偏差；由于使用PCC治療的患者/照護者失業或無業比例高于rFⅦa，所以本研究可能低估了使用PCC患者的非直接以及間接醫療費用。

綜上所述，本研究發現使用rFⅦa的患者自我評價優于PCC，相對而言能大幅降低患者的間接治療成本和治療時間，而rFⅦa直接花費較高，在一定程度上降低了患者的用藥可及性。“先使用rFⅦa，再使用PCC”相比于“先使用PCC，再使用rFⅦa”是具有明顯優勢的止血方案，患者出血后盡早使用rFⅦa能夠盡早獲益。