重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與甲氨蝶呤治療類風濕關節炎患者的療效

田繼男

類風濕關節炎（RA）屬于自身免疫性疾病，其以侵蝕性關節炎為特征，患者多伴有不同程度關節晨僵、腫脹、疼痛等癥狀，嚴重降低日常活動能力，若不及時治療，還可造成關節畸形及功能喪失[1-2]。目前，臨床對于RA多以早期、規范治療為原則，以期降低疾病活動度，控制病情進展。甲氨蝶呤是臨床抗風濕傳統藥物，可抑制炎癥介質生成，以減少關節組織炎癥細胞浸潤，從而減輕關節腫脹、疼痛等癥狀，且該藥可作用于T細胞，調節機體免疫功能，阻止其對正常關節組織攻擊，以減輕關節組織損害，穩定病情[3]。但單藥起效較慢，不利于快速降低疾病活動度。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc）屬于生物制劑，可特異性阻斷腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與細胞表面受體的相互作用，以抑制TNF-α活性，阻止關節局部炎癥反應擴大，減輕炎癥對關節破壞，進而快速控制疾病進展，緩解臨床癥狀[4]。鑒于此，本研究就rhTNFR:Fc聯合甲氨蝶呤治療RA患者的臨床效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年8月于朝陽市第二醫院就診的86例RA患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各43例。對照組男24例，女19例；年齡25～62歲，平均（41.56±3.89）歲；體重指數20～25 kg/m2，平均（22.69±1.02）kg/m2；病程2～7年，平均（4.69±0.87）年；文化程度：7例大專及以上，20例高中，16例初中及以下。觀察組男26例，女17例；年齡26～63歲，平均（41.59±3.91）歲；體重指數20～25 kg/m2，平均（22.72±1.04）kg/m2；病程2～7年，平均（4.72±0.89）年；文化程度：6例大專及以上，21例高中，16例初中及以下。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）符合《2018中國類風濕關節炎診療指南》[5]中相關診斷標準；2）處于RA活動期；3）精神狀態正常；4）患者及家屬知情同意。排除標準：1）伴其他風濕性疾病；2）肝腎衰竭；3）近3個月內使用過免疫抑制藥物；4）對本研究用藥過敏。

1.3 治療方法

對照組口服甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644）治療，15 mg/次，1次/周。觀察組加用注射用rhTNFR:Fc（上海賽金生物醫藥有限公司，國藥準字S20110004）治療，皮下注射25 mg/次，2次/周。兩組持續用藥12周。

1.4 觀察指標

1）臨床相關指標：治療前和治療12周后，比較兩組晨僵時間、20 m步行時間和關節疼痛數。2）炎癥介質：治療前和治療12周后，采集兩組3 ml空腹靜脈血，離心處理后，以全自動分析儀檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）和類風濕因子（RF）水平。3）不良反應：白細胞減少、腹瀉、局部瘙癢。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組晨僵時間、20 m步行時間、關節疼痛數比較

觀察組治療后晨僵時間、20 m步行時間短于對照組，關節疼痛數少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者晨僵時間、20 m步行時間、關節疼痛數比較(±s)

表1 兩組患者晨僵時間、20 m步行時間、關節疼痛數比較(±s)

晨僵時間(min) 20 m步行時間(min) 關節疼痛數(個)組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 85.13±6.92 51.69±4.68 28.01±4.33 17.85±2.43 29.87±4.82 14.65±2.03觀察組 43 84.25±6.68 44.69±4.57 27.65±4.23 13.68±2.01 30.12±4.86 11.33±1.85 t值 0.600 7.017 0.390 8.671 0.240 7.927 P值 0.550 0.000 0.698 0.000 0.811 0.000

2.2 兩組TNF-α、ESR、CRP、RF水平比較

觀察組治療后TNF-α、ESR、CRP、RF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者TNF-α、ESR、CRP、RF水平比較(±s)

表2 兩組患者TNF-α、ESR、CRP、RF水平比較(±s)

TNF-α(ng/L) ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(IU/ml)組別 例數治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 43 12.71±2.06 6.02±1.05 72.24±7.71 28.58±4.02 28.02±3.62 7.14±1.12 205.34±25.71 61.48±8.45觀察組 43 12.58±2.03 4.35±0.52 72.16±7.68 23.52±3.78 27.89±3.56 5.43±1.02 204.15±25.63 50.52±6.98 t值 0.295 9.346 0.048 6.013 0.168 7.402 0.215 6.557 P值 0.769 0.000 0.962 0.000 0.867 0.000 0.830 0.000

2.3 兩組不良反應比較

對照組1例白細胞減少、1例局部瘙癢，不良反應發生率為4.65%（2/43）；觀察組2例腹瀉、1例白細胞減少、1例局部瘙癢，不良反應發生率為9.30%（4/43）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.179，P=0.397）。

3 討論

RA發病較為復雜，自身免疫是引起病變的主要原因，當機體受感染、吸煙等多種因素影響時，可導致機體免疫系統異常，將自身正常關節組織當做威脅，并攻擊關節組織，導致滑膜、軟骨、韌帶等組織出現炎癥反應，加重關節損害[6-7]。甲氨蝶呤屬于細胞毒免疫抑制劑，是本病治療的基礎藥物，可通過競爭性集合二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸轉化為四氫葉酸，以阻止胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，干擾RNA、DNA和蛋白質合成，從而起到抑制細胞增殖，尤其對RA的滑膜細胞效果明顯，利于降低RA活動度[8]。甲氨蝶呤還可抑制甲酰基轉移酶，減少炎癥介質生成，以減輕機體炎癥反應，保護關節組織。但甲氨蝶呤長期使用易出現不良反應，使得其臨床應用具有一定局限性。

TNF-α、ESR、CRP、RF是監測RA患者炎癥狀況的重要指標，TNF-α是關節病變的重要炎癥介質，可刺激氧自由基、組胺、溶酶體膜等物質釋放，加快軟骨基質破壞，并可活化T細胞和B細胞，加重機體免疫損傷；ESR是指紅細胞沉降速度，常用于判斷炎癥疾病，當炎癥發生時，紅細胞下降速度增加；CRP屬于炎癥標志物，當機體發生炎癥反應時，其可快速分泌入血，且其水平與炎癥程度正相關；RF屬于自身免疫性疾病標志物，當RA處于活動期時，其水平迅速升高，提示病情加重。本研究結果顯示，觀察組治療后晨僵時間、20 m步行時間短于對照組，關節疼痛數少于對照組，TNF-α、ESR、CRP、RF低于對照組，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，表明rhTNFR:Fc聯合甲氨蝶呤治療RA效果顯著，可抑制關節組織炎癥反應，減輕關節軟骨等損害，減少關節疼痛數，縮短晨僵時間，且不良反應少。rhTNFR:Fc屬于RA靶向治療藥物，其屬于抗TNF-α生物制劑，可競爭性結合血液中TNF-α，阻斷與其受體相結合，以降低TNF-α活性，阻斷其介導的多種炎癥介質釋放，從而減輕機體炎癥反應，降低破骨細胞活性，遏制骨量丟失，保護關節功能[9-10]。與甲氨蝶呤聯用后可協同增效，彌補甲氨蝶呤單藥起效慢的不足，以快速控制免疫異常引起的炎癥反應，減輕關節組織破壞，降低疾病活動度，消除患者活動受限。

綜上所述，rhTNFR:Fc聯合甲氨蝶呤可快速降低RA患者體內炎癥介質水平，減輕關節組織炎癥損傷，以促進臨床癥狀消失，延緩病情進展，且安全性高。