短期使用達格列凈對射血分數下降型心力衰竭合并2型糖尿病患者臨床療效的影響

黃瑞娜 李日健 黃春燕 吳子君 游 瓊 柯偉良

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重階段或終末階段時期表現，被稱為“心血管領域最后的戰場”，2016年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology,ESC）根據左心室射血分數水平，將慢性心力衰竭分為射血分數下降型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）、射血分數中間值心力衰竭和射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preservced ejection fraction, HFpEF），其中HFrEF預后差，死亡率高[1]。糖尿病是心力衰竭的臨床常見合并癥，也是心力衰竭的獨立危險因素，2型糖尿病患者慢性心力衰竭的發病率顯著高于非糖尿病患者[2]。達格列凈是一種新型口服降糖藥物，是鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑的其中之一，近年來發現其在降糖作用以外還具有多重心血管保護作用。本研究就短期使用達格列凈對HFrEF合并2型糖尿病患者N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）及6 min步行試驗（6MWT）的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月廣東醫科大學附屬醫院心血管內科住院治療HFrEF合并2型糖尿病患者62例作為研究對象，男29例，女33例，年齡50～85歲；基礎疾病：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病32例，高血壓心臟病15例，心臟瓣膜病8例，心肌病7例。將62例患者按治療方法不同分為對照組25例與觀察組37例。兩組年齡、性別、病程、心功能分級、原發病、基礎藥物使用比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合世界衛生組織（WHO）專家委員會1999年修訂的國際2型糖尿病診斷標準及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制定的心力衰竭診斷標準；2）左心室射血分數（LVEF）＜40%；3）美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：1）1型糖尿病或酮癥酸中毒；2）泌尿生殖器感染；3）心源性休克或癥狀性低血壓或收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），嚴重肝功能不全；4）嚴重腎功能異常：估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；5）惡性腫瘤；6）對達格列凈過敏；7）透析患者。

1.3 治療方法

兩組患者常規使用利尿劑、ACEI或ARB類藥物等，對照組使用基礎降糖方案（包括胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖等），觀察組使用基礎降糖方案（包括胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖等）聯合達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，批號2007033）10 mg/d，兩組如果血糖水平未能控制達標，可以在降糖方案基礎上調整或加用胰島素。兩組患者治療2周。

1.4 臨床評價

1）療效判定標準：顯效，心功能提高至少2級，胸悶、心悸與氣促等臨床癥狀顯著改善；有效，心功能提高1級，臨床癥狀有所好轉；無效，心功能、臨床癥狀沒有改善，甚至惡化。治療有效率（%）=顯效例數+有效例數/總例數×100%。2）治療前、治療后檢測患者NT-proBNP、hs-cTnT和6MWT。3）觀察兩組患者治療過程中藥物不良反應發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT比較

治療后兩組患者血清NT-proBNP、hs-cTnT水平降低，6MWT增加，且觀察組NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT水平優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT比較(±s)

表3 兩組患者NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

NT-proBNP(ng/L) hs-cTnT(μg/L) 6MWT(m)組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 5 623.42±1 203.77 2 336.75±802.03a 0.090±0.007 0.053±0.009a 206.23±65.36 322.53±98.26a觀察組 37 5 956.89±1 455.63 1 549.33±936.24ab 0.088±0.011 0.042±0.006ab 198.24±70.40 389.23±80.57ab

2.3 兩組不良反應比較

所有患者按既定治療方案處理，對照組有1例患者出現低血壓，考慮與使用ACEI藥物有關，經調整用藥，低血壓未再出現，而在觀察組中出現胃腸道反應1例，考慮與使用洋地黃有關，經調整用藥，胃腸道反應未再出現。所有患者均無出現尿路感染、生殖器感染、腎功能受損等藥物相關不良反應。

3 討論

近年來，心力衰竭已經成為嚴重威脅我國人民群眾健康的重大公共衛生問題之一，是心血管疾病領域研究的重點和難點，即使接受標準規范治療與管理，5年死亡率仍較高[4]，對HFrEF合并2型糖尿病患者治療難度更大，預后更差，隨著糖尿病的診治理念的轉變，目前更強調降糖藥物的心血管獲益。達格列凈為SGLT-2抑制劑，為首個在我國上市的SGLT-2抑制劑，可選擇性阻斷原尿中的葡萄糖被腎臟重吸收進入機體血液中，促進2型糖尿病患者原尿中的葡萄糖隨尿液排出，降低患者血糖水平，可有效改善2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、餐后血糖和空腹血糖水平，機體糖化血紅蛋白水平的降低與達格列凈的劑量密切相關[5]。糖尿病患者并發心力衰竭時，達格列凈可發揮利尿作用，改善患者的心力衰竭癥狀[6-7]，可顯著降低心血管疾病死亡或慢性心力衰竭惡化的主要復合終點事件發生[8]。本研究結果顯示，使用達格列凈2周治療后，觀察組患者治療有效率顯著高于對照組，同時無出現腎功能受損、低血壓、尿路感染等藥物相關不良反應，表明HFrEF合并2型糖尿病患者短期使用達格列凈安全有效。

心肌肌鈣蛋白水平升高可預測急性和慢性心力衰竭患者的死亡率[9]，尤其是hs-cTnT能更早期、準確評估心肌損傷的嚴重程度以及心力衰竭患者的預后[10]。同時NT-proBNP是診斷心力衰竭的特異性肽類，心臟室壁受到牽張力時，心肌細胞發生應激性反應分泌腦鈉肽（BNP），在多種酶作用后形成NT-proBNP，在評估射血分數降低的心力衰竭患者的病情嚴重程度及預后中具有極其重要的價值。我國2018年心力衰竭指南建議在心力衰竭患者入院時評估NT-proBNP和心肌肌鈣蛋白，用于心力衰竭的診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預后評估[3]。6MWT是公認的較為安全、可行性高、易操作的判定慢性心力衰竭患者心功能的指標[11]，與反映心功能分級的其他指標具有良好的相關性，近年來美國心臟病學會/美國心臟學會[12]和歐洲心臟學會[13]均肯定了6MWT在慢性心力衰竭評估中的價值。本研究顯示治療后兩組NT-proBNP、hs-cTnT降低，6MWT明顯增加，且觀察組NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT水平優于對照組，提示達格列凈短期內即可有效減輕患者心肌損傷，改善心功能，提高運動耐受量。研究表明，SGLT-2抑制劑可有效改善2型糖尿病患者的心肌能量代謝[14-15]，減輕胰島素抵抗[16]，從而改善心肌損傷。此外，達格列凈增加尿液中葡萄糖和鈉的排泄，高滲作用下滲透性利尿利水，可以減少全身血容量，降低心臟前負荷，減輕心室擴張和壓力，在減少心臟充血的同時不影響動脈灌注，改善腎臟血流動力學，通過全身效應來實現對心臟保護的積極作用，進而改善患者的心力衰竭癥狀[17-18]。

綜上所述，達格列凈治療HFrEF合并2型糖尿病患者短期療效顯著，且在治療過程中未見明顯不良反應，具有良好的安全性。